2021 Fiscal Year Research-status Report
HBV特異的CD8+T細胞におけるI型IFNシグナル抑制の意義とメカニズムの解析
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20K08313
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
五十川 正記 国立感染症研究所, 治療薬・ワクチン開発研究センター, 室長 (50723201)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | B型肝炎ウイルス / T細胞 / I型IFN |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HBVの排除には感染細胞を選択的に破壊することの出来るHBV特異的CD8+T細胞応答が必要であるが、HBV持続感染患者ではその機能性が顕著に低下しており、いわゆる「免疫寛容」の状態にある。申請者らは、免疫寛容状態にあるHBV特異的T細胞内で特徴的に変動する遺伝子を網羅的に解析した結果、I型IFNシグナルが免疫寛容状態にあるT細胞で抑制されていることを見いだした。本研究の目的は、肝臓内で誘導されるHBV特異的免疫寛容におけるI型インターフェロン(IFN-I)シグナル抑制の意義とメカニズムを明らかにし、さらに、IFN-Iシグナル抑制を解除することにより、HBV特異的免疫寛容を克服できるか検討することである。これまでに、HBVを肝臓内で複製するHBVトランスジェニックマウス (HBV-Tgマウス）に、脂質ナノ粒子 (lipid nano particle:LNP)で覆った人工二本鎖RNAであるpoly I:C(poly I:C-LNP)を投与し、肝臓でI型IFN応答を強力に誘導することで、HBV特異的CD8+T細胞の免疫寛容を克服できることを明らかにした。R3年度は、免疫寛容が成立したHBV特異的CD8+T細胞に対しても、肝臓内IFN-Iシグナルの活性化が機能性の誘導に効果的か検討した。HBV-TgマウスにHBV特異的CD8+T細胞を養子移入すると、2週間以内に免疫寛容が成立する。養子移入と同時、もしくは2週間後にpoly I:C-LNPを投与した。養子移入と同時にpoly I:C-LNPを投与した場合は、T細胞の機能性の誘導がみとめられたが、養子移入2週間後にpoly I:C-LNPを投与しても、T細胞性の機能性は誘導されなかった。この結果は、抗原への暴露期間がながくなるにつれ、免疫寛容の克服が困難になるということを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者の異動に伴い、種々のトランスジェニックマウスの移管に時間がかかっている。また、新型コロナウイルス対策にも携わっているため、自由に使用できる研究時間がやや制限されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究から、肝臓内でのI型IFNの誘導が免疫寛容の克服に重要であることがわかった。来年度はT細胞内のI型IFNシグナルが重要であることを確認する。まず、poly I:C-LNP投与によって誘導された機能性を持つT細胞中のI型IFNシグナルを検討する。次に、HBV特異的CD8+T細胞受容体(TCR)を発現するTCRトランスジェニック(TCR-Tg)マウスをI型IFN受容欠損 (IFN-abRKO)マウスを交配させ、IFN-abRKO-TCR-Tgマウスを作成する。野生型、およびFN-abRKO-TCR-Tgマウスから採取したT細胞性をHBV-Tgマウスに養子移入し、同時にpoly I:C-LNPで刺激する。その結果IFN-abRKO T細胞では野生型T細胞に比べて、機能性の回復が劣るかを検討する。
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| Causes of Carryover |
（理由）代表者の所属変更に伴い、マウスコロニーの移管に時間を要しており、さらに新型コロナウイルス対策にもエフォートを作必要があり、十分なHBV研究ができなかった。したがって、R3年度は高額な試薬の購入がなく、さらに当該研究費による旅費支出も不要であった
(使用計画)研究3年度目となるR4年度は消耗品費が増える見込みである。また、比較的多くのRNAシークエンス解析を行う予定であり、高額な支出が予想される。さらに、海外での成果報告を予定しており、繰越研究費を加えることでこれらの支出をまかなう計画である。
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Research Products
(10 results)
