2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of enhanced hepatotoxicity through fatty acid metabolic imbalance in the progression of fatty liver disease
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20K08315
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
今 一義 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30398672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 教授 (20317382)
李 賢哲 順天堂大学, 医学部, 助教 (30758321)
千葉 麻子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40532726)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脂肪毒性 / 脂肪酸不飽和化酵素 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝癌 / ケモカイン / 酸化ストレス / グリシン / 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和4年度は令和3年度から引き続き、脂肪酸不飽和化酵素2（FADS2）のノックアウトマウスを用いて、脂質代謝の不均衡が高脂肪・高コレステロール食（HFHC)誘導脂肪肝炎に与える影響を解析した。FADS2ヘテロノックアウトマウスはHFHC誘導脂肪肝炎の増悪をきたし、ヒトのNASHに特徴的な肝細胞周囲の線維化を生じた。その背景として肝組織中のTNFαおよびCCL2、CXCL2、CXCL10の発現亢進を認め、さらに酸化ストレスマーカーHmox1の発現亢進を認めたことから、FADS2の発現低下により炎症性サイトカインおよびケモカインの発現亢進、酸化ストレスの増加を生じ、脂肪肝炎の増悪をきたしたことが示された。肝線維化の亢進に関しては、肝組織中のTGFβ、TIMP1およびCollagen1Aの発現亢進を生じていることを確かめ、脂肪肝炎の増悪によりNASHの予後決定因子である肝線維化の亢進に至ったことを明らかにした。これらのデータの一部を米国消化器病学会DDW（シカゴ）にて発表した。本課題の研究期間全体を通じては、これまで明らかにしてきた加齢マウスにおける脂肪肝炎の増悪機構の一つの機序として、脂肪酸不飽和化の活性低下が直接、脂肪肝炎の増悪進展に寄与しうることを証明すると共に、肝細胞特異的Ptenノックアウトマウスを持ちいた研究ではアミノ酸グリシンを用いて、グリシン投与により脂肪毒性を軽減、炎症、酸化ストレスを軽減させると脂肪肝炎が改善するのみならず、抗腫瘍免疫の賦活化を介して肝発がんを強力に抑制することを証明した。現在はこれらのデータをまとめ、英文誌に投稿準備中である。
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