2021 Fiscal Year Research-status Report
肝細胞脂肪変性における遊離アミノ酸の細胞内ストレス応答機構に与えるインパクト
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20K08322
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
嘉数 英二 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (20509377)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 晋 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20451560)
岩田 朋晃 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30803647)
井上 淳 東北大学, 大学病院, 助教 (60455821)
小暮 高之 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (70400330)
二宮 匡史 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 助教 (70583938)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
飽食の時代背景を基に全世界で肥満・糖尿病が増加しており、それに伴い非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）も急増している。約25%のNAFLDは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に進行することが知られ、2018年日本肝臓学会の 肝硬変実態調査により我が国のNASHによる肝硬変・肝癌の急速な増加が明らかとなった。現在、NASHに対する治療は食事・運動療法が中心で治療薬がなく、病態解明・バイオマーカーの同定・治療薬開発は急務である。NASHの発症機序は不明であるが、様々な環境因子・遺伝因子によりこれらの病態が惹起されると考えられている。
過栄養状態でも飢餓状態でも脂肪肝は起こるため、食事から吸収される栄養素・代謝産物の解析はNAFLD/NASHの環境因子解明に極めて重要である。門脈血由来の過剰なTGや脂肪酸は肝細胞内に脂肪滴として蓄えられる。脂質に関しても飽和脂肪酸のパルミチン酸は細胞内でTGとなるだけでなく脂肪毒性（lipotoxicity）をもち、NASH発症の主な環境要因と考えられている。過剰な糖質・脂質の肝細胞脂肪化への関与は明らかだが、遊離アミノ酸の関与はこれまであまり知られていない。脂肪滴の一部はVLDLとして血中に放出されるが、飢餓状態 ではタンパク質（アミノ酸）欠乏によりアポ蛋白によるVLDLの放出が障害されると考えられている。また、Metとコリンを欠損させた食餌（MCD diet）がマウスに肝細胞脂肪化と炎症細胞浸潤をきたすことが知られている。しかしこれらの現象に対する遊離アミノ酸の作用メカニズムは明らかではない。本研究では門脈血中遊離アミノ酸の不均衡と脂肪肝の発症メカニズムを明らかにすることを目的とした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までの研究から、①脂肪肝モデルマウスの門脈血中の遊離アミノ酸の中でメチオニン（Met)とチロシン（Tyr）が低下していること②MetとTyrの低下が、肝細胞内のTCAサイクルの中間体であるフマル酸の低下を引き起こし、高脂肪酸によるNrf2の核以降を抑制すること③Nrf2の抑制にともない肝細胞からのVLDLの放出が抑制されることを明らかにした。これらの結果から、Nrf2活性化剤でフマル酸の前駆体であるフマル酸ジメチル（DMF）に脂肪肝改善効果が期待されたため脂肪肝モデルマウスに対するDMFの効果を検証することとした。現時点でDMFの投与により食事誘発性NASHモデルマウス（FFC dietモデル）において有意な肥満抑制効果と肝機能ALT改善効果が確認されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
フマル酸ジメチル（DMF）投与による肝臓内のフマル酸レベルの上昇とNrf2の活性化をin vivoで確認する。また肝組織中の遊離アミノ酸を測定しその変化も明らかにする。DMF投与により肥満抑制効果は明らかであるが、肝臓以外の臓器（脂肪組織、骨格筋など）の量的・質的評価も行う。
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| Causes of Carryover |
研究計画は順調に遂行している。購入物品が想定よりも低価格であったため余剰金額が生じた。最終年度に繰り越して計画的に使用する予定である。
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Research Products
(1 results)
