Impact of free amino acids on intracellular stress response mechanisms in hepatic steatosis.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08322
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Kakazu Eiji 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (20509377)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 濱田 晋 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20451560) ; 岩田 朋晃 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30803647) ; 井上 淳 東北大学, 大学病院, 助教 (60455821) ; 小暮 高之 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (70400330) ; 二宮 匡史 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 助教 (70583938)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: NAFLD / NASH / アミノ酸 / VLDL

Outline of Final Research Achievements

We elucidated that mice fed a High Fat, methionine (Met) restricted and tyrosine (Tyr) deficient diet showed the NAFLD-like phenotype in which the nuclear translocation of Nrf2, triglyceride-rich VLDL and fumarate were decreased in liver but liver specific Keap1 KO mice ameliorated these phenomena. Reactive oxygen species and LDs induced by the deprivation of Met and Tyr were prevented in hepatic organoids generated from the Keap1 KO mice. Dimethyl fumarate, a Nrf2 inducer ameliorated the steatosis and increased the hepatic fumarate reduced by the deprivation of Met and Tyr in vitro. OA / Met or Tyr ratio in peripheral blood were associated with the hepatic steatosis in NAFLD patients. Conclusion: an imbalance between free fatty acids and Met and Tyr induces hepatic steatosis by disturbing the VLDL assembling via the Keap1-Nrf2 system.

Free Research Field

肝疾患

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで糖・脂質代謝からNAFLD/NASHの病態を解析した報告は多く存在するが、本研究はアミノ酸代謝とNAFLD/NASHの病態を説明した新しいアプローチの研究である。本研究により過剰な糖質・脂質の摂取だけでなく一部のアミノ酸の欠乏がNASH病態に関与していることが明らかとなった。糖尿病やNAFLD.NASHの食事療法として低糖質・低脂肪・高たんぱく食が推奨されているがその根拠となる研究成果である。