Epigenetic regulation of pancreatic cancer stroma

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08324
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐藤 達也 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (60843753)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵癌

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍内の間質細胞や免疫細胞を含めた微小環境が癌細胞自体の増殖や悪性度に影響を及ぼすことはよく知られており、例えばそれは薬剤による治療抵抗性などにも関連する。豊富な線維性間質によるDesmoplasiaをその病理学的特徴とする膵癌では、その腫瘍組織の大部分を占める活性化したCAFや免疫細胞などの間質系細胞と、産生される膠原線維や増殖因子が腫瘍促進的な微小環境を構成し、膵癌細胞自体の増殖や各種治療に対する抵抗性を誘導すると考えられてきた。
最近、膵癌組織における癌随伴性線維芽細胞CAFに多様性と可塑性があることが明らかとなってきたが、その多様なプロファイルや相互の可塑性が癌の進展にどのように寄与するのかについては明らかになってはいない。この多様なCAFクラスターは相互に動的な移行性を持つと考えられ、細胞の可塑性に重要な役割を持つエピゲノム制御機構がその多様性制御にも関連し、同時に間接的に腫瘍自体の悪性度などにも寄与している可能性が想起される。
これまでの前研究において、膵癌CAFの活性化にエピゲノム制御機構が重要であることをヒト膵癌由来PDXを用いて明らかにし報告した。本研究では、ヒト膵癌におけるCAFの機能的活性化のみならず、その多様性と相互の可塑性が腫瘍自体の悪性度に及ぼす影響について、エピゲノムによる遺伝子発現制御との関連とともに検討中である。ヒト膵癌組織におけるCAFの多様性をまず実験的に可視化し、その上で様々なエピゲノム制御阻害薬を投与することで様々な分画のCAFの活性化、およびその腫瘍内での多様性の動的変化に及ぼす影響を解析する。さらには腫瘍自体の増殖や薬剤感受性との相関も合わせて解析する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト膵癌腫瘍組織における癌細胞と、線維芽細胞や免疫細胞を含めた間質細胞を解析する実験系として、患者由来膵癌ゼノグラフト(Patient- derived Direct Xenograft: PDX)モデルを樹立し、その過程でヒト膵癌CAFの培養系も樹立した。膵癌患者から樹立した複数のPDXラインにおいて、症例ごとにCAFプロファイルの多様性に種類や程度の差があるのかどうかを各CAFサブタイプのマーカーの発現により比較検討中である。一方でマウス膵癌モデルを用いて膵癌組織における免疫細胞プロファイルと悪性進展度、予後との相関につき検討している。

Strategy for Future Research Activity

現時点でヒト膵癌組織における間質細胞プロファイルの多様性が、腫瘍の悪性度のみならず最終的な臨床経過にどう影響するかは必ずしも明らかではない。またその症例ごとの活性化CAFの多様性が生じる原因として、遺伝子変異や免疫細胞の多様性・不均一性、さらには疫学的な背景が関与しうるのかどうかという点も十分検証されてはいない。症例ごとにCAFプロファイルの多様性に明らかな差異が認められるかを検証し、関連あるいは規定しうる臨床学的あるいは病理学的などの因子を探索する。