The effect of elevated TNF-alfa on the pathogenesis of chronic pancreatitis

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08330
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 重川 稔 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00625436)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小玉 尚宏 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10623275) ; 巽 智秀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20397699) ; 疋田 隼人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20623044)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 慢性膵炎

Outline of Annual Research Achievements

Pdx1-Cre発現下にAtg7を欠損する膵特異的Atg7欠損マウス（Pdx1-Cre Atg7fl/fl）は10週齢で組織学的に膵腺房細胞の脱落、線維化を伴う慢性膵炎像を呈し、腺房細胞におけるアポトーシスの亢進を認めた。本マウスと同週齢のコントロールマウス（Pdx1-Creマウス）を用いて、10週齢、16週齢、22週齢、48週齢時点における血清TNF-α値と膵組織のTNF-α ｍRNA発現を経時的に比較検討を行ったところ、いずれの時点においても両群間に差は認められなかった。早期の段階で膵炎の進行にTNFが関与している可能性を考慮し、5週齢ではAtg7欠損マウスで組織学的に急性膵炎に類似した膵浮腫像や膵酵素の上昇を認めたが、膵に異常所見を呈さない同週齢のコントロールマウスとの比較検討で、血清TNF-αに差はなかった。膵特異的Atg7欠損マウスの慢性膵炎形成過程におけるTNF-αの意義を検討するために、全身性TNF欠損（TNF-/-）マウスとPdx1-Cre Atg7fl/flを交配し、TNF-α欠損の有無による膵組織像、体重、膵重量体重比の比較検討を行った。10週齢、16週齢いずれの週齢においても膵組織像、体重や膵重量体重比について両群間で差はなかった。今回検討した週齢では、本慢性膵炎モデルマウスの慢性膵炎の病態形成におけるTNF-αの関与は否定的であると考えられた。8週齢の野生型マウスにセルレイン反復投与により慢性膵炎モデルマウスを作成し、10週齢で慢性膵炎像が確認され、Vehicle群と比較してTNF-α発現上昇が認められた。また膵管結紮により慢性膵炎モデルを作成し、同マウスにおいてTNF-α発現上昇が確認された。これらの慢性膵炎モデルマウスの病態形成に対するTNF-αの関与を明らかにするために、全身性TNF欠損マウスを用いた検討の準備を進めている。