2022 Fiscal Year Annual Research Report
エピゲノム解析による胃がん発生機序の解明と新規治療開発
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20K08340
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
股野 麻未 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20439889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南木 康作 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30571137) [Withdrawn]
佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (70365245)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 胃がん / オルガノイド / エピゲノム / CRISPR-Cas9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胃がんにおいて，ゲノム変化によらないエピジェネティックな発がん機序が注目されているが，従来の動物モデルなどで再現・解析が困難であり，詳細な分子基盤の解明は十分ではない．本研究ではオルガノイドを用いて発がんおよび悪性化に寄与するエピゲノム変化の解明と標的治療開発を目指した．研究分担者である南木らが2018年に報告した正常胃上皮，腸上皮化生および胃がん37検体のオルガノイドライブラリー（Cell 2018）についてさらに検体数の拡張を行った．さらに，構築したオルガノイドライブラリーを用いてtransposomeを使用した網羅的オープンクロマチン領域解析（ATAC-seq）の手法を用いてエピゲノム解析を行った．この結果，胃がんの中には腸管に特徴的な転写因子の活性を失い，異なる臓器に特徴的な転写因子の活性を新たに得た，独自のサブタイプの集団が存在することがわかった．これらの標的治療を探るため，エピゲノム制御を司るタンパクをリスト化し，これらを標的としたCRISPR sgRNA ライブラリーの作成を行った．当ライブラリーを用いたノックアウトスクリーニングを施行し，このサブタイプに特異的に治療標的となりうるエピゲノム因子の絞り込みを行なっている．今後は候補遺伝子の摂動によって腫瘍縮小が得られるかにつき，in vitro/vivoでの検証を行う．
また本年度は，また，がん種を拡張し大腸癌のオルガノイドに対してエピゲノム解析及び薬剤high throughput screeningを実施し，がんの進展に伴うエピゲノム異常に対して特異的に増殖抑制を示す化合物を同定した．この成果をNature Cell Biology誌に発表した．本研究で確立された新規オルガノイド培養法による薬剤スクリーニング系が，創薬研究プラットフォームとして有用であることを実証した．
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