糖転移酵素による糖尿病合併癌の制御メカニズムの解明と治療戦略の構築

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08344
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 樋口 和秀 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (20218697)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 朝日 通雄 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10397614) ; 三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20322183)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 癌微小環境 / コアフコース修飾 / O-GlcNAc修飾 / α1,6-フコース転移酵素 / Ｎ-アセチルグルコサミン転移酵素

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病で発現・活性が上昇する糖転移酵素であるＮ-アセチルグルコサミン（O-GlcNAc）転移酵素（OGT）とα1,6-フコース転移酵素(FUT8) の高発現マウス（Ogt-Tg, Fut8-Tg）に対して、炎症性発癌物質DMH/DSSの暴露（大腸癌）、膵臓癌細胞の移植といった様々な方法により形成された担癌の状態、程度を野生型マウスと比較することにより、癌周囲環境の糖鎖の変化が癌の発症、増殖、転移に与える影響を検討し、その分子メカニズムを解明するのが本研究の目的である。
2021年度は、FUT8マウスへの癌移植実験を中心に研究を進めた。癌微小環境におけるコアフコース修飾（主にFUT8により担われている）の亢進が癌の進展に及ぼす影響を観察するため、Fut8-Tgに癌（悪性黒色腫：B16-BL6細胞）を移植し、癌増殖の経時的変化を観察することにより、野生型マウスと比較検討した。その結果、野生型マウスと比較して、FUT8-Tgマウスにおいて、移植B16-BL6細胞による腫瘍が大きく育つことが分かった。生体組織を持ちいたWB解析では、野生型マウスに比べて，FUT8-Tgマウス由来組織では、明らかにコアフコース修飾が亢進していたため、癌微小環境におけるコアフコース修飾の亢進が、移植B16-BL6による腫瘍の増殖を促進したと考えられた。次年度は、癌微小環境のコアフコース修飾が癌増殖を促進するメカニズムについて詳細に検討する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

癌微小環境におけるコアフコース修飾の亢進が，癌の増殖を促進することを明らかにしたが、そのメカニズムの解析が途上となっている。

Strategy for Future Research Activity

癌微小環境におけるコアフコース修飾の亢進が，癌の増殖を促進するメカニズムの解析を行うと同時に、癌微小環境におけるコアフコース修飾の亢進が，癌の転移に及ぼす影響についてもin vivoで証明し、メカニズムにも迫っていく。

Causes of Carryover

FUT8-Tgマウスの飼育に問題が生じ、動物実験の開始が遅れたのが、予算執行の遅れにつながった。次年度はそれにより遅れた、癌微小環境におけるコアフコース修飾の亢進が癌の増殖を促進するメカニズムの解析を行うためのウェスタンブロットや網羅的解析、さらに、コアフコース修飾が癌の転移に与える影響を検証するための動物実験に研究費を使用する予定である。