2021 Fiscal Year Research-status Report
エピゲノム異常がもたらす肝内胆管癌の高悪性度形質の分子基盤
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20K08353
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
白田 龍之介 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10843716)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では既に作成した肝内胆管癌発生マウスモデルを用いて、エピゲノム関連遺伝子異常が悪性度あるいは腫瘍間質形成に及ぼす影響を検討している。得られた知見はヒト肝内胆管癌組織検体において検証する。
癌の遺伝子変異は、周囲の間質細胞や免疫細胞を含めた腫瘍微小環境形成にも影響を及ぼすが、そのメカニズムや特性は癌種あるいは変異ごとに多彩であると考えられる。
肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma: ICC）の起源や発癌経路には不明な点が多い。ICCにおける遺伝子変異と生物学的特性の関連についての報告は少なく、そのため有効な分子標的も殆どない。例えばICCで変異が認められるエピゲノム関連遺伝子が、その悪性度や豊富な腫瘍間質形成に及ぼす影響については全く不明であり、同時にクロマチン修飾制御との関連も解明されていない。またそれら遺伝子異常がICCにおいても癌細胞のみならず腫瘍間質に作用している可能性が考えられ、同時にクロマチン修飾との関連も推察されるが、その分子機序を解明した報告はない。さらに遺伝子異常の標的化が間質細胞や免疫反応を介した抗腫瘍戦略として有効である可能性も想起されるが、未だ検討されてはいない。
本研究では、以前報告した「クロマチンリーダーBET阻害剤JQ1が腫瘍随伴線維芽細胞CAFの活性化を抑制して抗腫瘍効果を示す」との我々の知見を踏まえて、ICCにおける豊富な間質dysmoplasiaについてもクロマチン制御阻害が抑制効果を持つ可能性についても検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
野生型IDH1あるいは変異型IDH1(R132C)を組織特異的に発現誘導可能な遺伝子改変マウス；CAG-LSL-IDH1WT TgおよびCAG-LSL-IDH1(R132C mutant) Tgを作製した。これまでにAlb-Creマウスとの交配で肝臓における導入IDH1遺伝子の発現と変異マウス特異的な2-HGの産生を確認した。これらをクロマチン制御分子の遺伝子改変マウスと交配し解析を行っており、その腫瘍発生についての影響を見出している。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝内胆管癌発生におけるIDH1変異とクロマチン構造の影響を、マウスモデルを用いて、その分子機序からさらに検討する。
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