Analysis of PRKCB in primary biliary cholangitis based on integration analysis data

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08370
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床検査科, 病理医 (30184691) ; 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / 疾患感受性遺伝子 / PRKCB

Outline of Annual Research Achievements

ゲノムワイド関連解析により日本人原発性胆汁性胆管炎(PBC)の疾患感受性遺伝子の一つとして同定したPRKCBの遺伝子多型（rs9940072）のリスクアリルが全血、CD19陽性B細胞、CD14陽性単球・マクロファージ細胞のPRKCB遺伝子発現を有意に増加させることが明らかとなった。これらの結果と一致して、PBC肝組織ではPRKCB遺伝子発現が増加し、門脈域に集積したCD20陽性B細胞とCD68陽性単球・マクロファージ―細胞にPRKCBタンパクが発現していた。またPRKCBは、日本人PBC疾患感受性遺伝子であるPOU2AF1と共にPBC門脈域内に形成された異所性リンパ濾胞に高発現していることが明らかとなった。
転移性肝癌の正常部位と比較してPBC肝組織で有意に変動していた2,848遺伝子(PBC肝組織変動遺伝子)を重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析し、PBC肝組織変動遺伝子におけるPRKCBの位置づけを検討した。PBC肝組織で共発現ネットワークを形成する4つのモジュールの中で、臨床病期(P=0.04, r=0.32),アルブミン (P=2x10-6, r=-0.65), AST (P=2x10-3, r=0.45), IgM (P=0.004, r=0.43), ALP(P=0.01, r=0.39), 抗gp210抗体(P=0.03, r=0.33)と有意に相関し、免疫シグナル (cytokine signaling, antigen presentation, chemokine signaling)に関連する遺伝子が集簇しているモジュールにPRKCBは含まれていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

原発性胆汁性胆管炎患者の全血・末梢血単核球が当初の予定より集まらず、全血・末梢血単核球を用いた網羅的遺伝子解析に遅延が生じている。

Strategy for Future Research Activity

GWASと肝組織・全血・末梢血単核球の網羅的遺伝子解析との統合解析や共発現ネットワーク解析により得られた情報を基に、原発性胆汁性胆管炎の病態形成に対するPRKCBの関与をin vitroにて解析する。また、免疫組織染色やFISH法を用いてPRKCB陽性門脈域の微小環境を解析する。

Causes of Carryover

学会がオンライン開催になった為に当初予定していた旅費が生じなかった。生じた次年度使用額は研究の物品費に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Regional heritability mapping identifies several novel loci (STAT4, 3 ULK4, and KCNH5) for primary biliary cholangitis in the Japanese 4 population (2021)
  • Author(s): Olivier Gervais, Kazuko Ueno, Yosuke Kawai, Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Mayumi Ueta, Minoru Nakamura, Katsushi Tokunaga & Masao Nagasaki
  • Journal Title: European Journal of Human Genetics Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00854-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of soluble T cell immunoglobulin domain and mucin-3 (sTIM-3) and mac-2 binding protein glycosylation isomer (M2BPGi) in patients with autoimmune hepatitis (2020)
  • Author(s): Kiyoshi Migita ,Minoru Nakamura,Yoshihiro Aiba,Hideko Kozuru,Seigo Abiru,Atsumasa Komori,Yuya Fujita,Junpei Temmoku,Tomoyuki Asano,Shuzo Sato,Makiko Furuya,Atsushi Naganuma,Kaname Yoshizawa,Masaaki Shimada,Keisuke Ario,Tomohiko Mannami,Hiroshi Kohno,Toshihiko Kaneyoshi,Takuya Komura,Hiromasa Ohira,Hiroshi Yatsuhashi
  • Journal Title: PLoS One Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0238540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • Author(s): Xiaoyuan Jia, Tomohiko Yamamura, Rasheed Gbadegesin, Michelle T. McNulty, Kyuyong Song, China Nagano, Yuki Hitomi, Dongwon Lee, Yoshihiro Aiba, Seik-Soon Khor, Kazuko Ueno, Yosuke Kawai, Masao Nagasaki, Eisei Noiri, Tomoko Horinouchi, Hiroshi Kaito, Riku Hamada, Takayuki Okamoto, Kazumoto Iijima
  • Journal Title: Kidney International Volume: 98 Pages: 1308-1322
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎に関与する遺伝子の共発現ネットワーク解析 (2020)
  • Author(s): 相葉佳洋, 植野和子, 人見祐基, 小森敦正, 橋元 悟, 戸次鎮宗, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋 弘, 中村 稔.
  • Organizer: 第56回日本肝臓学会総会
• [Presentation] The analysis of POU2AF1 and its related molecules in the pathogenesis of primary biliary cholangitis by using GWAS and transcriptome datasets (2020)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Kazuko Ueno, Yuki Hitomi, Olivier Gervais, Yosuke Kawai, Minae Kawashima, Nao Nishida, Kaname Kojima, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • Organizer: 第70回アメリカ人類遺伝学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Integrated GWAS and mRNA microarray analysis identified IFNG and CD40L as the central upstream regulators in primary biliary cholangitis (2020)
  • Author(s): Kazuko Ueno, Yoshihiro Aiba, Yuki Hitomi, Shinji Shimoda, Hitomi Nakamura, Olivier Gervai, Yosuke Kawai, Seik-Soon Khor, Minae Nao Nishida, Kaname Kojima, Kawashima, Nao Nishida,Atsumasa Komori, Hiroshi Yatsuhashi, Atsushi Tanaka, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, and PBC-GWAS consortium in Japan
  • Organizer: ヨーロッパ肝臓学会総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎(PBC)感受性遺伝子領域Chromosome 11q23.1におけるeffector遺伝子COLCA1およびCOLCA2の同定 COLCA1/COLCA2, the effector genes in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 11q23.1 (2020)
  • Author(s): 人見祐基, 相葉佳洋, 河合洋介, 児島要, 植野和子, 西田奈央, 川嶋実苗, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor，長﨑正朗, 徳永勝士, 中村稔, 築地信
  • Organizer: 第65回日本人類遺伝学会