2021 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of PRKCB in primary biliary cholangitis based on integration analysis data
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20K08370
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center |
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Principal Investigator |
相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床検査科, 病理医 (30184691)
中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 原発性胆汁性胆管炎 / トランスクリプトーム解析 / ゲノムワイド関連解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性胆汁性胆管炎(PBC)のPRKCB陽性門脈域を詳細に解析する中で、PRKCBと同様にPBC疾患感受性遺伝子であるPOU2AF1が異所性リンパ濾胞に高発現していることが明らかとなった。そこで、本研究期間ではPBCにおけるPOU2AF1の意義や役割を中心に解析した。PBC肝組織においてPOU2AF1陽性細胞は、主に異所性リンパ濾胞のB細胞と傷害胆管周囲の形質細胞に発現していた。PBC肝組織のPOU2AF1遺伝子発現はAST, ALP, IgM, IgG, 抗gp210抗体と正に相関し、アルブミンと負に相関した。POU2AF1遺伝子発現と正に相関する遺伝子の中で上位20個の遺伝子に着目すると、そのほとんどはB細胞の活性化や形質細胞への分化に関連する遺伝子であった。POU2AF1遺伝子発現と正に相関する遺伝子(POU2AF1相関遺伝子)を765個 (ｒ> 0.65）抽出して IPAによりパスウェイ解析をすると、B細胞だけでなく様々免疫細胞（Th1, Th2, B cell signaling など）のパスウェイが同定された。IPAで同定された上流因子の中でIL-4, IL-21, BAFF, CD40リガンドは、in vitroでヒトB細胞のPOU2AF1遺伝子発現を有意に増加させた。また、IL-21, BAFF, CD40リガンドは正常肝組織と比較してPBC肝組織で有意に遺伝子発現が増加していたことから、PBC肝局所におけるPOU2AF1発現増加に寄与している可能性が示唆された。POU2AF1相関遺伝子とChIP-Atlasデータの統合解析から26個のPOU2AF1標的候補遺伝子が同定された。これらの遺伝子は主にB細胞の活性化、分化、受容体シグナルに関連した遺伝子で、PBC疾患感受性遺伝子であるSPIB, PIM2, IL21Rを含んでいた。これらの結果から、PBC肝組織で発現が増加しているPOU2AF1は、主にIL-21, BAFF, CD40リガンド などの刺激により誘導され、胆管周囲の炎症や異所性リンパ濾胞の形成に関与するだけでなく、疾患感受性遺伝子であるSPIB, PIM2, IL21Rの誘導を介してPBCの発症や活動性に関与すると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究期間で得られた成果を国内・国際学会にて発表することが出来た。また、研究成果を英文雑誌に投稿するように準備している。
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| Strategy for Future Research Activity |
GWASと肝組織・全血・末梢血単核球の網羅的遺伝子解析との統合解析や共発現ネットワーク解析により得られた情報を基に、PBCの病態形成に対するPRKCBの関与をin vitroにて解析する。PRKCBに加えて、POU2AF1などのPBC疾患感受性遺伝子がPBCの病態形成に関与していることが明らかになったことから、これらの遺伝子も加えて今後の研究を遂行していく予定である。
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| Causes of Carryover |
学会がオンライン開催となった為に旅費が生じなくなり次年度使用額が生じた。次年度使用額は研究の物品購入費に充てる予定である。
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[Presentation] COLCA1 and COLCA2, the effector genes driven by rs1944919 in primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 11q23.1 in the Japanese population2021
Author(s)
Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kazuko Ueno, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Makoto Tsuiji, Minoru Nakamura
Organizer
APASL STC 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] rs1944919 on human chromosome 11q23.1 and its effector genes COLCA1 and COLCA2 confer susceptibility to primary biliary cholangitis2021
Author(s)
Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kazuko Ueno, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, Makoto Tsuiji
Organizer
2021 American Society for Histocompatibility and Immunogenetics Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of seven primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility loci in the Japanese population2021
Author(s)
Yuki Hitomi, Yoshihiro Aiba, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kazuko Ueno, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, Makoto Tsuiji
Organizer
ASHI2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Applying the regional heritability mapping method to primary biliary cholangitis in the Japanese population2021
Author(s)
Olivier Gervais, Yoshihiro Aiba, Kazuko Ueno, Yosuke Kawai, Nao Nishida, Minae Kawashima, Olivier Gervais, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Makoto Tsuiji, Minoru Nakamura
Organizer
ASHG2021
Int'l Joint Research
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