Analysis of PRKCB in primary biliary cholangitis based on integration analysis data

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08370
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床検査科, 病理医 (30184691) ; 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / トランスクリプトーム解析 / ゲノムワイド関連解析

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、様々なデータを統合解析してPBC病態形成におけるPRKCBとその関連遺伝子の意義と役割を検討した。
PRKCBの遺伝子多型（rs9940072）のリスクアリルが全血、CD19陽性B細胞、CD14陽性単球・マクロファージ細胞のPRKCB遺伝子発現を有意に増加させることが明らかとなった。これらの結果と一致して、PBC肝組織ではPRKCB遺伝子発現が増加し、門脈域に集積したCD20陽性B細胞とCD68陽性単球・マクロファージ―細胞にPRKCBタンパクが発現していた。In vitroの解析により、PRKCBはケモカイン誘導によるマクロファージの遊走性に関与することが明らかになった。
またPRKCBは、PBC疾患感受性遺伝子であるPOU2AF1と共にPBC門脈域内に形成された異所性リンパ濾胞に高発現していることが明らかとなった。PBC肝組織網羅的遺伝子発現データ、Chip-Atlasデータ、in vitro解析データを用いた統合解析により、POU2AF1はPBCで増加しているサイトカインなどの刺激によりB細胞に誘導され、胆管周囲の炎症、異所性リンパ濾胞の形成、他の疾患感受性遺伝子などの制御を介してPBCの発症や活動性に関与する可能性が示唆された。
転移性肝癌の正常部位と比較してPBC肝組織で有意に変動していた2,848遺伝子(PBC肝組織変動遺伝子)を重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析し、PBC肝組織変動遺伝子におけるPRKCBの位置づけを検討した。PBC肝組織で共発現ネットワークを形成する4つのモジュールの中で、臨床病期,アルブミン, AST, ALP, IgM, 抗gp210抗体と有意に相関し、免疫シグナル (サイトカインシグナル, 抗原提示シグナル, ケモカインシグナル)に関連する遺伝子が集簇しているモジュールにPRKCBは含まれていることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] rs9459874 and rs1012656 in CCR6/FGFR1OP confer susceptibility to primary biliary cholangitis (2022)
  • Author(s): Hitomi Yuki、Aiba Yoshihiro、Ueno Kazuko、Nishida Nao、Kawai Yosuke、Kawashima Minae、Yasunami Michio、Gervais Olivier、Ito Masahiro、Cordell Heather J.、Mells George F.、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Tsuiji Makoto、Nakamura Minoru
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 126 Pages: 102775～102775
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102775
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PBC-GWAS の国際メタ解析とトランスクリプトームの統合解析による新規治療標的の同定 (2022)
  • Author(s): 植野和子, 中村 稔, 相葉佳洋
  • Organizer: 第58回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 国際メタ GWAS によって同定された原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域 CCR6/FGFR1OP に由来する発症機序の解明 (2022)
  • Author(s): 人見祐基, 相葉佳洋, 中村 稔
  • Organizer: 第58回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎の疾患感受性遺伝子 POU2AF1 が制御する遺伝子の検討 (2022)
  • Author(s): 相葉佳洋, 植野和子, 人見祐基, 西田奈央, 小森敦正, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋 弘, 中村 稔
  • Organizer: 第58回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎の肝組織におけるPOU2AF1とその関連遺伝子の解析 (2022)
  • Author(s): 相葉佳洋, 伊東正博, 植野和子, 人見祐基, 小森敦正, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋 弘, 長崎正朗, 徳永勝士, 中村 稔
  • Organizer: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] 様々な免疫形質と関連するCD28領域におけるスプライシング制御バリアントの同定 Identification of splicing regulatory variants in multiple immunological traits-susceptibility locus CD28" (2022)
  • Author(s): 人見祐基, 相葉 佳洋, 植野 和子, 西田 奈央, 河合 洋介, 川嶋 実苗, 築地 信, 岩渕 千里, 高田 紗奈美, 三宅 紀子, 長崎 正朗, 徳永 勝士, 中村 稔
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [Presentation] Transcriptome and GWAS identified IL4, IL5, and GATA2 as critical upstream regulators in blood and IFNG in liver for eosinophilia in primary biliary cholangitis (2022)
  • Author(s): 植野和子, 人見祐基, 相葉佳洋, Gervais Olivier, 河合洋介, Khor Seik Soon, 川嶋実苗, 西田奈央, 小島要, 長崎正朗, 徳永勝士, 中村稔
  • Organizer: 2022 American Society of Human Genetics
  • Int'l Joint Research