難治胆管癌の克服に向けた脂質代謝を標的とする新規治療法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08376
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山田 友春 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60868024)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 勇人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肝外胆管癌 / 脂質生合成経路

Outline of Annual Research Achievements

SCAP/SREBPによる肝外胆管癌促進メカニズムを明らかにするため、in vitro実験系としてPTENflox/flox;TGFbR2flox/floxマウスおよびPTENflox/flox;TGFbR2flox/flox;SCAPflox/floxマウスから肝外胆管癌オルガノイドを樹立し、Cre発現レンチウイルスを用いて遺伝子改変を誘導した（それぞれPTオルガノイド、PTSオルガノイドと命名）。PTオルガノイドに比較して、PTSオルガノイドは優位に増殖が抑制された。さらにPT-KOオルガノイドとPTS-KOオルガノイドを用いてRNA-seqを行った結果、PTS-KOオルガノイドでは予想通り脂質生合成経路が抑制されるとともに、細胞増殖に関連する経路が抑制されていた。一方PTオルガノイドではferroptosis経路のenrichmentとともに、ferroptosisを抑制する働きを持つ遺伝子の発現が上昇していた。すなわちPTオルガノイドではPI3K経路の活性化に伴い脂質由来酸化ストレスが蓄積するが、ferroptosis抑制遺伝子の発現上昇によって細胞死を回避している可能性が考えられた。