2022 Fiscal Year Annual Research Report
時空間的解析による胃化生粘膜発生機序の解明と胃粘膜再生療法の開発
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20K08377
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平田 喜裕 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (10529192)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 化生 / 粘膜再生 / 炎症 / 胃癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和2年度はイIL-33の誘導性発現マウス系統を樹立しKRT19-creERTマウスと交配させタモキシフェンの投与により胃組織腺窩上皮にIL-33の発現を確認した。誘導1w後に胃体部の腺峡部付近にGSII陽性となる化生粘膜を生じ、4w後にはほぼ正常に回復していた。1w後の胃粘膜の腺底部と粘膜下層にCD45、CD11b陽性の炎症細胞が浸潤し、また上皮細胞とくにGSII陽性細胞でSox9の発現が増加していたが、これらはすべて4w後に消失し、誘導性、一過性に炎症細胞浸潤と化生粘膜を生じる急性モデルとなると考えられた。
令和3年度は慢性的な化生粘膜作成を目指し、TFF1プロモーター下に直接IL33を発現させるノックインマウスを作成し、KRT19-creERT;LSL-IL33マウスと同様に化生と炎症細胞浸潤を伴う胃炎発生系統となることを確認した。また炎症細胞浸潤、化生粘膜ともに24wまで経時的に増加しており、化生粘膜を慢性的に発生させるモデルと考えられた。またこれらの胃粘膜のRNAを用いて網羅的発現解析を行い、IL33発現粘膜でMuc6, TFF2など化生変化のmRNA発現上昇、GO解析ではimmune system, cell surface などの遺伝子セットの上昇が見られた。
令和4年度は、胃粘膜特異的Sox9ノックアウト(TFF1-cre; Sox9flox/flox)マウスの解析を行い、前庭部でSox9の発現消失とともに、主細胞、頸部粘液細胞が消失し粘膜の化生がみられた。この化生粘膜はCD44陰性でありIL33発現に伴って体部でみられた化生とは異なる起源と考えられた。また好中球主体の炎症細胞浸潤を伴い過形成を示し、12週齢でポリープ様の腫瘤を形成した。Sox9ノックアウトマウスの胃粘膜よりオルガノイドを作成したところ、CXCL1, CXCL5などのケモカインの上昇がみられた。
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