Molecular mechanisms of Hepatitis B virus cccDNA hypermutation

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08380
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: Kitamura Kouichi 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 主任研究官 (70378892)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村松 正道 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 部長 (20359813)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: B型肝炎ウイルス / ウイルス変異

Outline of Final Research Achievements

The covalently closed circular DNA (cccDNA) of hepatitis B virus (HBV) plays a key role in the persistence of viral infection. In this study, using cell-culture systems, we examined whether endogenous APOBEC3s and UNG affect HBV cccDNA mutation frequency. IFNγ stimulation induced a significant increase in endogenous APOBEC3G expression and cccDNA hypermutation. UNG inhibition enhanced the IFNγ-mediated hypermutation frequency. Transfection of reconstructed cccDNA revealed that this enhanced hypermutation caused a reduction in viral replication. These results suggest that the balance of endogenous APOBEC3s and UNG activities affects HBV cccDNA mutation and replication competency.

Free Research Field

ウイルス学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

HBVは肝臓の主要な発がんウイルスで、慢性感染により肝炎から肝硬変や肝がんへと進行する。cccDNAはウイルス複製の鋳型となる重要な中間体であるが、これを除去する有効な治療法は無く、B型肝炎の根治が難しい理由となっている。本研究の成果により宿主因子のバランスによるcccDNA改変作用が病原性に関わるという結果が得られれば、リスクマーカーとしての基礎医学的提案が可能となり、cccDNA制御を左右する分子機構が明らかになれば、それを標的とした創薬へと発展させることができる。