2022 Fiscal Year Annual Research Report
PKR代謝制御に着目したNASH関連肝細胞癌の発症・進展機序解明と創薬応用
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20K08388
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
渡辺 崇夫 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (90650458)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / PKR / 細胞増殖 / 阻害剤 / 代謝 / 解糖系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、これまでにPKRが肝細胞癌において細胞増殖シグナルを増強することで、腫瘍の進展を助長していることを明らかにした。さらに、in vitro、in vivoの実験系においてPKR阻害剤 (imidazolo-oxindole)の投与は、腫瘍の増殖を著明に抑制した。より効果的で副作用の少ない治療標的を明らかにするために、申請者らはHuh7細胞にPKR阻害剤を加えることで変化するタンパク質を質量分析の手法で網羅的に解析した。それにより細胞内の代謝経路、代謝異常に関与する分子を複数同定した。その中で、特に解糖系の主要酵素であるHexokinase-2 (HK2)に注目した。細胞外フラックス・アナライザーを用いて、肝細胞癌細胞株における解糖系、ミトコンドリア呼吸を解析した結果、PKR阻害剤投与により、特に解糖系によるATP産生が著しく低下した。PKR阻害剤添加により、複数の肝癌細胞株でHK2の発現が減少した。またPKRとHK2の直接的な相互作用を確認するため、wild typeとリン酸化活性を消失させたmutant typeであるPKR K296Rでの反応の違いをみた。タンパク質発現はwild typeに比べmutant typeで高かった一方で、HK2との結合はmutant typeとのみで顕著にみられた。PKRとHK2の結合がPKRのシグナル依存的であり、HK2がPKRのkinaseとしての器質となっている可能性があると考えられた。さらにproliferation assayにより、HK2の過剰発現で、腫瘍増殖が増加したが、PKRの過剰発現で相乗的に増加することを示した。これらのことから肝細胞癌ではPKR-HK2 axisにより解糖系の促進を介して腫瘍増殖を増加させており、PKR-HK2 axisは肝細胞癌における新規治療標的となる可能性があることが示唆された。
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[Journal Article] Role of B Cell-Activating Factor in Fibrosis Progression in a Murine Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2023
Author(s)
Kanemitsu-Okada K, Abe M, Nakamura Y, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Koizumi Y, Hirooka M, Tokumoto Y, Matsuura B, Koizumi M, Hiasa Y.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 28
Pages: 2509
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Spleen stiffness in patients with chronic liver disease evaluated by 2-D shear wave elastography with ultrasound multiparametric imaging2023
Author(s)
Hirooka M, Koizumi Y, Nakamura Y, Yano R, Okazaki Y, Sunago K, Imai Y, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
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Journal Title
Hepatology Research
Volume: 53
Pages: 93-103
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cisterna chyli as an optimal marker of tolvaptan response in severe cirrhotic ascites2022
Author(s)
Hirooka M, Koizumi Y, Yano R, Nakamura Y, Sunago K, Yukimoto A, Watanabe T, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
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Journal Title
Scientic Reports
Volume: 17
Pages: 8124
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Plasma Fatty Acid Composition Is Associated with Histological Findings of Nonalcoholic Steatohepatitis2022
Author(s)
Miyake T, Furukawa S, Matsuura B, Yoshida O, Miyazaki M, Shiomi A, Kanzaki S, Nakaguchi H, Sunago K, Nakamura Y, Imai Y, Watanabe T, Yamamoto Y, Koizumi Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Hiasa Y.
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Journal Title
Biomedicines
Volume: 12
Pages: 2540
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Additional Effect of Luseogliflozin on Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis Complicated by Type 2 Diabetes Mellitus: An Open-Label, Randomized, Parallel-Group Study2022
Author(s)
Miyake T, Yoshida O, Matsuura B, Furukawa S, Hirooka M, Abe M, Tokumoto Y, Koizumi Y, Watanabe T, Takeshita E, Sunago K, Yukimoto A, Watanabe K, Miyazaki M, Kanzaki S, Nakaguchi H, Koizumu M, Yamamoto Y, Kumagi T, Hiasa Y.
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Journal Title
Diabetes Therapy
Volume: 13
Pages: 1083-1096
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] A simple and accurate prediction model of hepatocellular carcinoma occurrence after DAA therapy using the factors at SVR122022
Author(s)
Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Makoto Morita, Ryo Yano, Yuki Okazaki, Kotaro Sunago, Yoshiko Nakamura, Yusuke Imai, Yohei Koizumi, Osamu Yoshida, Masashi Hirooka, Masanori Abe, and Yoichi Hiasa
Organizer
AASLD the liver meeting 2022
Int'l Joint Research
