脳内環境を保持するグリンパティックシステムによる循環恒常性制御メカニズム解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08407
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 岸 拓弥 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (70423514)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アストロサイト / 心不全

Outline of Annual Research Achievements

2021年度は慢性心不全におけるグリンパティックシステムの機能評価を心不全モデル動物の各時期において時空間的解析を行った。モデル動物として、前年度と同様に収縮不全型心不全モデル（冠動脈結紮誘発心筋梗塞）は心筋梗塞1, 7, 14, 28日後に、拡張不全型心不全モデル（Dahl食塩感受性ラットへの食塩負荷）は食塩負荷開始6週, 12週, 16週に、重症心不全モデルラット（自然発症高血圧ラットへの経口塩分負荷＋アンジオテンシンII持続静脈内投与）は負荷開始2週, 4週, 6週後にグリンパティックシステムの機能評価として、浸透圧ポンプで染色液を脳室内投与し、脳から末梢へ排泄される量を測定した。これはすでに行った実験手法であり、血液検体は保存していたため、その測定を行った。その結果、収縮不全型心不全モデル（冠動脈結紮誘発心筋梗塞）は心筋梗塞7日後より、拡張不全型心不全モデル（Dahl食塩感受性ラットへの食塩負荷）は食塩負荷開始6週より、重症心不全モデルラット（自然発症高血圧ラットへの経口塩分負荷＋アンジオテンシンII持続静脈内投与）は負荷開始2週後よりグリンパティックシステムの機能不全が始まっていることが確認された。また、収縮不全型心不全モデル（冠動脈結紮誘発心筋梗塞）は心筋梗塞14日でさらに悪化し、拡張不全型心不全モデル（Dahl食塩感受性ラットへの食塩負荷）は食塩負荷開始12週後は6週後と同等であったが16週後にはさらに悪化し、重症心不全モデルラット（自然発症高血圧ラットへの経口塩分負荷＋アンジオテンシンII持続静脈内投与）は負荷開始4週後・6週後とさらに悪化した。つまり、いずれのモデルにおいても回復せずに悪化することが明らかとなった。引き続き、正常ラット脳内にアクアポリン４阻害薬を投与してグリンパティックシステムを機能不全にすることで心不全の血行動態になるかどうかを検証し始めている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2021年度は、慢性心不全におけるグリンパティックシステムの各心不全モデル動物における機能評価は終了したが、正常ラットのグリンパティックシステ不全誘発による心不全への進行が起こるかどうかの確認がまだ結果が出揃っていない。実験手法や確認方法はすでに行ってきているものであり、2022年度早々には終了する予定である。仕上がって、進捗状況は「遅れている」と評価している。

Strategy for Future Research Activity

2022年度は、進捗が遅れている正常ラット脳内へのアクアポリン４阻害薬投与による心不全への進展を確認し、その後はその際のアストロサイトの形態評価も行う。さらに、各心不全モデルにおいてアクアポリン4刺激による心不全発症進展抑制ができるかを確認し、アストロサイト4が制御するグリンパティックシステム不全が心不全の病態進展において重要であるとともに治療標的となりうるかどうかの検証において基盤となる実験を行い、次のプロジェクトに活かす。

Causes of Carryover

計画していた学会出張が全てオンライン開催となり、旅費の出費が一切なくなったことと、実験進捗の遅れにより研究に必要な経費を全て使用するに至らなかった。2022年度に、遅れている実験に関する物品代として、テレメトリー送信器の2021年度購入予定分や試薬（免疫染色の用いる抗体）が予定よりも多く必要になるため、その購入費に当てる。