Study on the difference of severity and treatment response of pulmonary hypertension

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08428
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Nakazato Kazuhiko 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90363762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉本 浩一 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (30404867) ; 三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080) ; 横川 哲朗 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80748773)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / 重症度 / 治療反応性 / 遺伝子変異

Outline of Final Research Achievements

Mutant clonal hematopoiesis of JAK2, a Janus kinase, is frequently observed in patients with myeloproliferative disorders. Since myeloproliferative disorders are listed in group V of the WHO pulmonary hypertension classification, we focused on the JAK2-V617F mutation in hematopoietic stem cells.
We identified this mutation in 7.1% (5/70) of pulmonary hypertensive patients without hematologic disease, which is significantly more frequent than the 0% (0/83) in the symmetric group in the clinical practice.
In basic research, JAK2-V617F mutant (gain-of-function) mice, neutrophils from the mutant clone infiltrate the peri-pulmonary artery and promote pulmonary artery remodeling from activation of ALK1-Smad1/5/8 signaling via phosphorylation of STAT3, which is downstream of JAK2.

Free Research Field

循環器病態学（肺循環）

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肺高血圧症は希少疾患ではあるが、その中においても病状の進行や治療反応性には個人差がある。肺高血圧症の病態メカニズムの多様性について、ヤヌスキナーゼであるJAK (Janus Activating Kinase) 2の変異クローン性造血の視点から検討した。
マウスを用いた基礎k的検討では、JAK2-V617F変異クローンの好中球が肺動脈周囲に浸潤し、JAK2-STAT3のリン酸化からALK1-Smad1/5/8シグナリングの活性化を介して肺動脈のリモデリング、さらには肺高血圧症の進展に関与することを突き止めた。さらにALK1の抑制が肺動脈リモデリングや肺高血圧発症の予防になること示した。