2020 Fiscal Year Research-status Report
アミノ酸ー核酸代謝連関の制御による心不全の新規治療開発
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20K08452
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
神津 英至 札幌医科大学, 医学部, 助教 (60596609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久野 篤史 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30468079)
矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心筋代謝 / 心不全 / 糖尿病 / アミノ酸 / 核酸 / AMP deaminase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ラット心筋におけるプロテオミクス解析において、AMPD3と分枝鎖アミノ酸(BCAA)の代謝律速酵素である分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素(BCKDH)が直接結合していることを同定し、BCAA代謝の制御にAMPD3が関与していることが示唆された。さらに細胞分画実験において、この結合が細胞質及び小胞体分画で見られることを同定し、心筋においてBCAAがミトコンドリア外でも代謝されている可能性を見出した。新生ラット初代心筋細胞(NRCM)において、BCKDHサブユニットのノックダウンによって脂肪滴合成能障害がみられ、BCAA代謝が脂肪酸代謝に寄与してることを同定した。2型糖尿病モデルラット(OLETF)心筋において、BCAAの蓄積及びBCKDH-AMPD3結合比の低下がみられ、糖尿病心筋におけるBCAA代謝障害にAMPD3が関与している可能性が示唆された。さらに、OLETFの心筋メタボローム解析にて、SGLT2阻害薬によって最も増加傾向を示す代謝物がBCAAを始めとするアミノ酸であることを同定し、SGLT2阻害薬の心保護効果の機序としてアミノ酸代謝修飾の関与を同定した。
また、心不全症例において、血中アミノ酸プロファイリングが既存の危険因子と独立して予後を予測することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画1(アミノ酸代謝と核酸代謝の分子機構連関の解明)については、心筋においてBCAA代謝と核酸代謝が、それぞれの代謝律速酵素であるBCKDHとAMPD3の直接結合により連関していることを同定し、研究の仮説を支持するデータが得られている。また、研究計画3(心不全臨床例における心筋アミノ酸代謝の変化の解明)について、末梢血でのアミノ酸プロファイリングの有用性を示すことができ、また冠静脈洞採血が行えた心不全症例の登録も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は心筋細胞におけるBCAA代謝の役割を、脂肪酸代謝促進への関与に着目してin vitroにて解析する。また、BCAA代謝におけるAMPD3の役割を、細胞内窒素恒常性に寄与しているという仮説を新たに設定し、in vitroにて検証する。研究計画2(心不全モデル動物におけるアミノ酸代謝をターゲットとした治療の効果)については、当初OLETFを用いた実験を計画していたが、上記の結果を元に、AMPD3ノックアウトマウスの作成に計画を変更する予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度は新型コロナウイルス感染拡大のため、物品の流通が滞ったことと、各種学会が開催中止やweb開催となったため、物品費・旅費等の使用が当初の計画より少なかった。次年度は、本年度の研究結果をもとにノックアウトマウスの受託作成に計画を一部変更するため、その費用の一部として次年度で使用する予定である。
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[Journal Article] Xanthine oxidoreductase-mediated injury is amplified by upregulated AMP deaminase in type 2 diabetic rat hearts under the condition of pressure overload2021
Author(s)
Igaki Y, Tanno M, Sato T, Kouzu H, Ogawa T, Osanami A, Yano T, Kuno A, Miki T, Nakamura T, Miura T.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol.
Volume: 154
Pages: 21-31
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Novel regulation of cardiac branched-chain amino acid metabolism through AMP deaminase: A possible therapeutic target for diabetic cardiomyopathy2021
Author(s)
Ogawa T, Kouzu H, Osanami A, Tatekoshi Y, Mizuno M, Kuno A, Sugawara H, Fujita Y, Ino S, Ohwada W, Sato T, Yano T, Moniwa N, Tanno M, Miura T.
Organizer
第85回 日本循環器学会年次学術集会
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[Presentation] Plasma valine-to-glycine ratio is a novel prognostic maker for adverse events in patients with heart failure.2020
Author(s)
Kouzu H, Katano S, Yano T, Ohori K, Honma S, Shimomura K, Inoue T, Takamura Y, Takahashi R, Nishikawa R, Nagano N, Koyama M, Fujito T, Hashimoto A, Miura T.
Organizer
第84回 日本循環器学会年次学術集会
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[Presentation] Novel regulation of cardiac branched-chain amino acid metabolism through AMP deaminase: A possible therapeutic target for diabetic cardiomyopathy.2020
Author(s)
Ogawa T, Kouzu H, Tatekoshi Y, Osanami A, Oshima H, Mizuno M, Kuno A, Igaki Y, Sugawara H, Fujita Y, Sato T, Yano T, Tanno M, Miki T, Miura T.
Organizer
ESC congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognostic role of plasma amino acid profile in patients with chronic heart failure.2020
Author(s)
Kouzu H, Katano S, Yano T, Ohori K, Honma S, Shimomura K, Inoue T, Takamura Y, Takahashi R, Nishikawa R, Nagano N, Koyama M, Fujito T, Hashimoto A, Miura T.
Organizer
第 24 回 日本心不全学会学術集会
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