2021 Fiscal Year Research-status Report
The role of shear stress in the pathogenesis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension
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20K08463
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| Research Institution | 独立行政法人国立病院機構岡山医療センター(臨床研究部) |
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Principal Investigator |
小川 愛子 独立行政法人国立病院機構岡山医療センター(臨床研究部), 独立行政法人国立病院機構 岡山医療センター(臨床研究部), 分子病態研究室長 (40572748)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 広己 独立行政法人国立病院機構岡山医療センター(臨床研究部), 独立行政法人国立病院機構 岡山医療センター(臨床研究部), 副院長 (70252955)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 / 肺動脈平滑筋細胞 / ずり応力 / マイクロ流路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は，慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）における異常なずり応力が肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の過剰増殖を惹起し，病態進展に寄与する機序を明らかにすることである．CTEPHの病理組織学的特徴は，PASMCの過剰増殖等による血管内腔の狭小化・閉塞である．このような血管病変は，血管内の「異常な流れ」，特に高いずり応力を来すと考えられるが，臨床実測値は存在しない．異常なずり応力の病態進展への寄与も考えられているが，機序の詳細は未解明である．こうした状況を打開すべく，R2年度には，複数のCTEPH患者における血管病変においてずり応力を実測し，実測したずり応力をCTEPH患者由来PASMCに負荷するマイクロ流路系を確立した．さらに，CTEPH患者由来血清の解析も進め，患者血清において血小板由来マイクロパーティクルが増加していることを明らかにし，報告した（Ogawa A et al. Thromb Res 2020）他，患者由来PASMCに立体培養を応用し，肺動脈中膜肥厚をin vitroにおいて再現する技術を確立している（Morii C et al. Front Bioeng Biotechnol 2020）．R3年度には，上述のマイクロ流路系において高いずり応力をPASMCに負荷すると，種々の炎症性シグナルが亢進することを見出した．こうした知見を基盤に，並行して患者血清の解析を進めた結果，①健常者より高値を示し，かつ②病変部カテーテル治療による高いずり応力の改善に伴い，CTEPH患者において血清濃度が減少するタンパクの同定に成功した（投稿準備中）．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画において，R3年度にはマイクロ流路系やCTEPH患者血清の解析を通じ，異常なずり応力に伴い変化する血清中の因子の同定を予定していたが，これを達成できたため．さらにR3年度には，高いずり応力負荷に伴うPASMCのシグナル伝達機序について，R2年度に確立したマイクロ流路系で解析することを計画していたが，これも薬理学的実験を中心に推進することができている．
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度に確立した，CTEPH患者におけるずり応力の実測値を再現するマイクロ流路系を用い，異常なずり応力がPASMCの過剰増殖を惹き起こすシグナル伝達機序を解析する．特にR3年度に同定した，異常なずり応力に関連する血清中のタンパクに主として着目し，このタンパクのPASMCにおけるシグナル伝達機序を小分子阻害剤やsiRNA等を利用した実験により解明していく．以上を通じ，本研究の目的である，異常な流れ，とりわけ異常なずり応力のCTEPHにおける病態的意義を明らかにする．
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| Causes of Carryover |
当初の想定より，CTEPH患者血清の解析が効率的に進捗し，ずり応力に関連して変動する血清中タンパクの同定に早期に成功した．これに加え，コロナ禍による研究活動への影響もあった．以上の複合的な理由により次年度使用額が生じた．R4年度に予定している，マイクロ流路の解析や患者血清の解析に必要な試薬や消耗品類の購入に充て，効率的に解析・検討を推進していく予定である．
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