Functional analysis of renal tubule-derived semaphorin 3C in the development of cardiorenal syndrome

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08486
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 渡辺 昌文 山形大学, 医学部, 教授 (60360096)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大瀧 陽一郎 山形大学, 医学部, 助教 (80732693)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 心腎症候群 / セマフォリン3C / 病的心肥大

Outline of Annual Research Achievements

現在国内の心不全患者は100万人を越えて、増加中である。心不全は我が国の死因の第二位と予後不良であり、新規の心不全治療法の開発が待たれている。心腎症候群の患者の予後は特に不良で、その原因は、機序や適切な治療が明らかでないことにある。私達はその機序を解明するために、モデルマウスで遺伝子をスクリーニングし、腎臓からの分泌タンパク質Sema3Cに注目した。Sema3Cの発現解析を施行した。免疫染色では、Sema3Cが近位尿細管上皮細胞に高発現していた。大動脈縮窄手術（TAC）により心腎症候群を誘導すると、近位腎尿細管上皮細胞におけるSema3Cの発現が低下し、それに伴い血中濃度が低下した。次に、近位尿細管上皮特異的Sema3Cノックアウトマウスを確立した。同マウスは、尿細管でSema3c発現が低下するとともに血中Sema3C濃度が低値であった。ベースラインの心機能は同程度であったが、TACを行うと病的心肥大が増悪し生存率が低下した。RNA sequence解析では、心組織でWnt経路の亢進を認めた。次に、H9C2細胞に対してSema3Cリコンビナント蛋白を投与すると、古典的Wnt経路が抑制された。同様に、AngII刺激に対しては、ERK1/2やAktのリン酸化を抑制し、心筋細胞肥大を抑制した。Sema3Cが分泌蛋白質として作用するか、Sema3Cを過剰発現したHEK293T細胞とH9C2細胞を共培養した。共培養によりH9C2細胞では、ERK1/2やAKTのリン酸化が抑制された。心腎症候群患者では、血中Sema3C濃度は心不全や腎不全重症度と逆相関した。セマフォリン濃度が低くなる従い、心イベント率が高率となった。以上より、心腎症候群では、近位尿細管からSema3Cの分泌が抑制される結果、Wnt経路を介して病的心肥大が悪化し、予後不良となることが示された。