脂肪酸組成バランスの不均衡と肝臓―肺連関による肺気腫進展の機序解明と新規治療戦略

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08512
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前野 敏孝 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00436297) ; 須永 浩章 足利大学, 工学部, 講師 (10760077) ; 松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 准教授 (20431710)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肺気腫 / 遊離脂肪酸 / Elovl6

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまで、全身Elovl6欠損マウスに喫煙曝露による肺気腫モデルを作製したところ、野生型マウスと比較して肺気腫病変が著明に増悪することを見出した。また、RNAシークエンスによる遺伝子発現の網羅的スクリーニングを行った結果、Elovl6欠損マウスでは肺気腫の病態に関連する特定のタンパクAの血中濃度の低下、さらにタンパクAの主要な産生臓器である肝臓での発現が著明に低下していることを見出した。そこで、肝細胞特異的Elovl6欠損マウスに喫煙曝露による肺気腫モデルの作成を行ったところ、コントロールマウスと比較して肺気腫病変の増悪、タンパクAの血中濃度の低下、肝臓でのタンパクAの発現低下を認めた。また、培養マウス肝細胞（AML12）を用いて、Elovl6をノックダウンさせたところ、同様にタンパクＡの発現低下を認めた。さらに、肝細胞において産生されたタンパクＡの細胞外への分泌動態を検討するため、タンパクＡ遺伝子の発現ベクターを作成し、タンパクＡのメディウム中の濃度を検討した。その結果、Elovl6のノックダウンにより、タンパクＡのメディウム中濃度が有意に低下することを確認した。さらに、脂肪酸添加で同様の検討を行ったところ、ドコサヘキサエン酸の添加によりタンパクＡのメディウム中濃度が有意に低下することを確認した。また、肝細胞におけるタンパクＡの動態を免疫蛍光染色で観察したところ、コントロールでは細胞にびまん性にタンパクが認められるのに対し、Elovl6をノックダウンさせた細胞では、細胞膜の周囲に強く染まる傾向を認めた。
以上より、肝細胞へのElovl6のノックダウンおよび脂肪酸組成の変化がタンパクＡの遺伝子発現および細胞外分泌に影響し、これにより全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスにおける血中濃度の低下を引き起こす可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Ketone body and FGF21 coordinately regulate fasting-induced oxidative stress response in the heart (2022)
  • Author(s): Kawakami, R. Sunaga, H. Iso, T. Kaneko, R. Koitabashi, N. Obokata, M. Harada, T. Matsui, H. Yokoyama, T. Kurabayashi, M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 12 Pages: 7338
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10993-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Comparison between urinary fatty acid binding protein 1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acetaminophen-induced acute kidney injury in mice. (2023)
  • Author(s): Rina Tanabe, Hiroki Matsui, Ryo Kawakami, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi, Hideki Ishii, Tatsuya Iso.
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Deletion of fatty acid synthase in vascular smooth muscle cells attenuates neointima formation after vascular injury in mice. (2023)
  • Author(s): Yuki Satoh, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Ryo Kawakami, Tatsuya Iso, Hiedeki Ishi, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inflammatory cytokine production by visceral fat in heart failure with preserved ejection fraction. (2023)
  • Author(s): Reika Nagata, Masaru Obokata, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Ryo Kawakami, Tomonari Harada, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Hideki Ishii
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic deletion of Elovl6 in cardiac fibroblast attenuates fibrotic response during pressure overload in mice. (2023)
  • Author(s): Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Sayaka Tadaki, Yogi Umbarawan, Nozomi Furukawa, Ryo Kawakami, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Hideki Ishii, Masahiko Kurabayashi.
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research