2022 Fiscal Year Annual Research Report
がん幹細胞と老化細胞を標的とした分子標的治療薬耐性の克服
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20K08518
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
立原 素子 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (40448626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 善博 神戸大学, 医学部附属病院, 名誉教授 (20291453)
山本 正嗣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40542139)
小林 和幸 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (50403275)
永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肺がん / 幹細胞 / 老化細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体（EGFR）などの特定の遺伝子の変異によって生じる肺がんに対して、そのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は劇的な効果を示すことが証明されたが、依然として根治は不可能である。申請者らはEGFR-TKI投与後に残存する薬剤耐性クローン（DTPs；drug-tolerant persisters）ががん幹細胞と細胞老化を起こした細胞の少なくとも2種の異なる細胞群で形成されることを発見した。本研究は、①薬剤耐性の機序として重要な、非小細胞肺がんから小細胞肺がんへの形質転換におけるがん幹細胞の役割や、②がん幹細胞から小細胞肺がんへ分化する機序を解明し、治療法の開発に結びつけることを主な目的としている。本研究により形質転換が関与する薬剤耐性に関しては、薬剤耐性の克服により非小細胞肺がんの生存率が改善すること、小細胞肺がんの発症機序を解明することで、極めて予後不良な小細胞肺がんの生存率が改善することが期待される。
申請者は、EGFR-TKI投与後に残存するDTPsが、がん幹細胞と細胞老化を起こした細胞の少なくとも2種の異なる細胞群で形成されることを発見し、老化細胞がsenescence-associated secretory phenotype（SASP）と呼ばれる現象を通して幹細胞の維持に働いていることを見出した。
続いて、EGFR-TKIと同様、ALK-TKIにおいても、治療数年後に薬剤耐性の獲得が起こることが知られている。その薬剤耐性機序として、神経内分泌腫瘍への形質転換が起こることが双方のTKIで報告されている。申請者はALK-TKIにより形質転換が起こった組織で幹細胞のマーカーであるCD133やSOX-2と老化細胞のマーカーであるBCL-2を発現していることを発見した。
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[Presentation] 第 1・2 世代 EGFR-TKI およびプラチナ PD（T790M 陰性）を示した EGFR 陽性 NSCLC に 対するオシメルチニブの第 2 相試験2022
Author(s)
武田 真幸, 下川 元継, 中村 敦, 野崎 要, 渡辺 恭孝, 加藤 晃史, 早川 乃介, 田中 洋史, 高橋 利明, 立原 素子, 林 秀敏, 藤本 大智, 山口 覚博, 山本 将一朗, 岩間 映二, 東 公一, 沖 昌英, 長谷川 一男, 山本 信之, 中川 和彦
Organizer
第63回日本肺癌学会学術集会
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