Overcoming resistance to molecular targeted drugs targeting cancer stem cells and senescent cells

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Tachihara Motoko 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (40448626)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 善博 神戸大学, 医学部附属病院, 名誉教授 (20291453) ; 山本 正嗣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40542139) ; 小林 和幸 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (50403275) ; 永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肺がん / ALK-TKI / 幹細胞 / 老化細胞

Outline of Final Research Achievements

Drug tolerant persisters (DTPs) remaining after EGFR-TKI administration are considered to be one of the causes of drug resistance. ALK-TKIs are also known to develop drug resistance several years after treatment. We have revealed that stem cell markers CD133 and SOX-2 and senescent cell marker BCL-2 are expressed in tissues transformed by ALK-TKI. Therefore, it is suggested that the transformation, which is important as a resistance mechanism of molecular-targeted drugs, is generated from the differentiation of lung cancer consisted of cancer stem cells to neuroendocrine tumors. Therefore, this research was conducted to clarify the this hypothesis.

Free Research Field

呼吸器内科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

DTPsにはがん幹細胞と老化細胞が含まれており、形質転換を起こしたがん細胞もDTPsのプロファイルを示すことを明らかにした。現在のところ、耐性株を標的とした薬剤開発が進んでいるが（Nature. 462:1070-4,2009）、未だ十分な成果は得られておらず、耐性株の出現を防止する治療法の開発も進んでいないのが現状である。これまでDTPsを標的とした治療戦略は存在せず、DTPsの解析についてもほとんどなされていない。この研究を通じて肺がんの発生機序の解明と肺がん死の克服が可能になると考えられる。