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2022 Fiscal Year Research-status Report

小細胞肺癌における酸化ストレス応答系の破綻機序の解明

Research Project

Project/Area Number 20K08524
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

光石 陽一郎  順天堂大学, 医学部, 助教 (10647001)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 白石 友一  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (70516880)
林 大久生  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128)
高橋 和久  順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords小細胞肺癌 / 酸化ストレス応答経路 / Keap1-Nrf2経路 / 非小細胞肺癌 / 抗癌剤耐性
Outline of Annual Research Achievements

申請者がCancer Cell Line Encyclopediaの約1000種類の細胞株のRNAseqのデータをもとに小細胞肺癌の細胞株で見出したKEAP1遺伝子のvariant isoformの機能解析を通して、このようなバリアントが腫瘍形成でどのような役割をはたしているかを検証する目的で進めている。本年度は前年に引き続き実験計画の中の(3)変異型KEAP1の細胞増殖・抗癌剤治療に与える影響の解析に加えて(2)変異型KEAP1のE3ユビキチンリガーゼとしての機能解析を中心に研究を進めた。
変異型KEAP1をKEAP1ミスセンス変異によりKEAP1の機能が欠失しNRF2が恒常的に活性化している肺腺癌細胞株A549に発現させたところ、野生型KEAP1を発現させるとNRF2と標的遺伝子の発現は低下するのに対して、これらの発現の低下はみられなかった。これは変異型KEAP1はKEAP1のユビキチンリガーゼとしての機能を欠失していることが考えられた。同様の現象は他のKEAP1ミスセンス変異を有する肺腺癌の細胞株でも確認された。さらにこの細胞株を用いて変異型KEAP1の細胞増殖・抗癌剤治療に与える影響の解析したところ、いずれも変異型KEAP1の発現株は野生型KEAP1の発現株と比較して有意な細胞増殖抑制効果は観察できなかった。現在小細胞癌細胞株で同様の検証を行っているが、変異型KEAP1はKEAP1のユビキチンリガーゼとしての機能は欠失しているものの、細胞増殖に対して影響を与える結果は得られていない。
さらに、小細胞肺癌の標準治療で使用される白金製剤シスプラチンを用いて薬剤感受性試験を行ったところ、変異KEAP1発現株は野生型KEAP1発現株に比べて薬剤感受性が有意に低下していた。これらは変異型KEAP1が細胞増殖を促進し抗癌剤耐性を獲得していることを示唆する結果である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細胞実験に関しては複数の肺腺癌細胞株を用いて概ね仮説に近い結果が得られており計画通りに進んでいる。臨床検体での解析をPanCancerの大規模なデータセットを用いて進めており、KEAP1バリアントの検出に成功している。

Strategy for Future Research Activity

小細胞肺癌細胞株での実験を行うなかで、前年の肺腺癌のRNAseq解析に加えてPanCancerのデータセットを用いた解析でも、小細胞癌とは異なるバリアントを検出している。上記の結果と合わせると複数の癌腫で当初の仮説を示せる可能性が高く、今後小細胞肺癌の解析とあわせて進めていく。

Causes of Carryover

2023年度は小細胞癌の細胞株を用いた解析を計画していたが、2022年度に作成が進んでいた肺腺癌の細胞株での解析が進んだため、2023年度は小細胞癌でのin vitroの解析を進めるのとともにin vivoの解析を進めていく計画である。

  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Early Detection of Therapeutic Benefit from PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Lung Cancer by Monitoring Cachexia-Related Circulating Cytokines2023

    • Author(s)
      Xu Shiting、Miura Keita、Shukuya Takehito、Harada Sonoko、Fujioka Masahiro、Winardi Wira、Shimamura Shoko、Kurokawa Kana、Sumiyoshi Issei、Miyawaki Taichi、Asao Tetsuhiko、Mitsuishi Yoichiro、Tajima Ken、Takahashi Fumiyuki、Hayashi Takuo、Harada Norihiro、Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Pages: 1170~1170

    • DOI

      10.3390/cancers15041170

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Novel Therapeutic Strategy Targeting the Mesenchymal Phenotype of Malignant Pleural Mesothelioma by Suppressing LSD12022

    • Author(s)
      Wirawan Aditya、Tajima Ken、Takahashi Fumiyuki、Mitsuishi Yoichiro、Winardi Wira、Hidayat Moulid、Hayakawa Daisuke、Matsumoto Naohisa、Izumi Kenta、Asao Tetsuhiko、Ko Ryo、Shimada Naoko、Takamochi Kazuya、Suzuki Kenji、Abe Masaaki、Hino Okio、Sekido Yoshitaka、Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      Molecular Cancer Research

      Volume: 20 Pages: 127~138

    • DOI

      10.1158/1541-7786.MCR-21-0230

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Survival past five years with advanced, EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small cell lung cancer?is there a “tail plateau” in the survival curve of these patients?2022

    • Author(s)
      Shimamura Shoko Sonobe、Shukuya Takehito、Asao Tetsuhiko、Hayakawa Daisuke、Kurokawa Kana、Xu Shiting、Miura Keita、Mitsuishi Yoichiro、Tajima Ken、Shibayama Rina、Shimada Naoko、Takahashi Fumiyuki、Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 22 Pages: 323

    • DOI

      10.1186/s12885-022-09421-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Randomized Phase 2 Study of 5-Aminolevulinic Acid Hydrochloride and Sodium Ferrous Citrate for the Prevention of Nephrotoxicity Induced by Cisplatin-Based Chemotherapy of Lung Cancer2022

    • Author(s)
      Kawamura Kodai,Matsushima Hidekazu,Sakai Hiroshi,Iwashima Akira,Nakamura Sukeyuki,Kojima Tohru,Sasaki Shinichi,Shigenaga Takehiko,Natsume Ichiro,Sasaki Takaaki,Ohsaki Yoshinobu,Iwanaga Kentaro,Nishi Koichi,Mitsuishi Yoichiro,Taniguchi Hirokazu,Sato Kazuhiro,Yamauchi Mitsugu,Nakajima Motowo,Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      Oncology

      Volume: 100 Pages: 620~632

    • DOI

      10.1159/000526977

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association between the efficacy and immune-related adverse events of pembrolizumab and chemotherapy in non-small cell lung cancer patients: a retrospective study2022

    • Author(s)
      Kurokawa Kana、Mitsuishi Yoichiro、Shimada Naoko、Kawakami Yuta、Miura Keita、Miyawaki Taichi、Asao Tetsuhiko、Ko Ryo、Shukuya Takehito、Shibayama Rina、Nojiri Shuko、Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 22 Pages: 1047

    • DOI

      10.1186/s12885-022-10133-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical characteristics of adrenal insufficiency induced by pembrolizumab in non‐small‐cell lung cancer2022

    • Author(s)
      Kurokawa Kana、Mitsuishi Yoichiro、Shimada Naoko、Ito Naoaki、Ogiwara Misa、Miura Keita、Asao Tetsuhiko、Ko Ryo、Shukuya Takehito、Shibayama Rina、Goto Hiromasa、Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      Thoracic Cancer

      Volume: 14 Pages: 442~449

    • DOI

      10.1111/1759-7714.14761

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Efficacy and safety of the transbronchial lung cryobiopsy: a single-center retrospective study in Japan.2022

    • Author(s)
      Y Nagata, T Nagaoka, Y Kuroda, S Hotta, T Okuma, K Masuda, N Sakamoto, T Nishimaki, K Kurokawa, T Miyawaki, T Asao , R Kanemaru, T Mimori, S Kuriyama, Y Mitsuishi, M Ichikawa, N Shimada, T Hayashi, K Takahashi.
    • Organizer
      The 26th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology(APSR)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Efficacy and safety of the transbronchial lung cryobiopsy: a single-center retrospective study in Japan.2022

    • Author(s)
      T Nishimaki, K Kurokawa, T Miyawaki, T Asao, R Kanemaru, T Mimori, S Kuriyama, Y Mitsuishi, M Ichikawa, N Shimada, T Hayashi, K Takahashi.
    • Organizer
      The 26th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology(APSR)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Outcomes associated with immune-related adverse events in non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab plus chemotherapy2022

    • Author(s)
      K Kurokawa, Y Mitsuishi, N Shimada, K Miura, T Miyawaki, T Asao, R Ko, T Shukuya, R Shibayama, K Takahashi
    • Organizer
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤(ICI)による肺障害を呈した肺癌患者へのステロイド投与に関する後方視的検討.2022

    • Author(s)
      大熊智子,三森友靖,宿谷威仁,増田孝一,三浦啓太,黒川加奈,早川乃介,徐仁美,宮脇太一,朝尾哲彦,金丸良太,光石陽一郎,嶋田奈緒子,田島健,高橋和久
    • Organizer
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] 非小細胞肺癌における抗ミュラー管ホルモン2型受容体(AMHR2)の発現と細胞増殖における役割の検討.2022

    • Author(s)
      濃沼淑芳,光石陽一郎,高橋史行,Wira Winardi,金森幸一郎,林大久生,高持一矢,鈴木健司,高橋和久
    • Organizer
      第62回日本呼吸器学会学術講演会

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Published: 2023-12-25  

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