2022 Fiscal Year Research-status Report

金属による職業性喘息の新たな発症機序に関する探索的研究

Research Project

Project/Area Number	20K08538
Research Institution	University of Fukui
Principal Investigator	門脇麻衣子福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (20401979)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords	気道平滑筋細胞 / インターロイキン6 / デキサメサゾン / ニッケル / コバルト
Outline of Annual Research Achievements	金属刺激による、気管支喘息などの病態に深くかかわるヒト気道平滑筋細胞の反応について研究を行っている。金属刺激の金属の種類は、鉄（Fe）、マンガン（Mn）、亜鉛（Zn）、ニッケル（Ni）、コバルト（Co）で刺激し、検討した。結果、Ni、Co刺激で有意にIL-6、IL-8の産生が上昇することを発見した。Ni、Coは職業性喘息の原因物質として知られている金属である。また、ステロイドが効かない難治性喘息の喀痰中に、IL-6、IL-8が上昇しているという報告もあり、治療法が限られている難治性の病態を解明することは有益だと考えられる。 Ni、Co刺激が酸を感知するレセプターのOGR1に働き、細胞内Ca濃度を上昇させること、シグナル伝達のERK1/2、p38MAPKを活性化することが分かった。また、難治性気管支喘息でみられる気道リモデリングの病態では気道平滑筋細胞の増生がみられるため、Ni、Co刺激での気道平滑筋細胞の増殖を検討したが、ヒト気道平滑筋細胞の細胞増殖はむしろ抑制された。デキサメサゾンの効果を調べたところ、デキサメサゾンはNi、CoによるIL-6産生亢進を抑制したが、シグナル伝達のERK1/2、p38MAPKの活性化は抑制されなかった。この研究成果は、2019年度の日本呼吸器学会の総会、日本職業・環境アレルギー学会の総会、2020年度の日本呼吸器学会の総会で発表・ディスカッションし、さらに内容を深化して2021年12月に論文として発表した。その発表論文をもとに、2022年度の日本呼吸器学会の総会、日本アレルギー学会の総会、日本職業・環境アレルギー学会の総会で研究成果を報告した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 研究結果を論文にして発表することができた。他の因子についても検討しているところである。
Strategy for Future Research Activity	Ni、Co刺激でCTGFの産生が亢進し、ステロイドで産生亢進が抑制されないことを発見した。同じ刺激でも、Ni、Co刺激の金属の種類の違い、反応して産生されるIL-6、IL-8、CTGFのなどの違いで、デキサメサゾンの反応が変わるのが分かった。なぜそのような違いが出るのかをHIF-1検討していく。コバルトはHIF-1を誘導されることより、まずはHIF-1の関与する経路で検討している。
Causes of Carryover	刺激の違い、産生亢進する因子の違いについてさらなる検討するために、試薬を購入する。ヒト気道平滑筋細胞は増殖能に限りがあり、研究を継続するために追加購入する。