GDF-15 as a novel biomarker and a therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08541
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 大下 慎一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (50508132)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 特発性肺線維症 / 間質性肺炎 / 急性増悪 / 急性呼吸不全 / 慢性過敏性肺炎

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症（IPF）は，有効な治療法が十分に確立しておらず，平均生存期間は3～5年と極めて予後不良な呼吸器疾患である．
本研究の目的は，特発性肺線維症（IPF）におけるマイクロアレイ解析結果から，増殖分化因子15（growth differentiation factor-15: GDF-15）に着目し，①IPF病態形成におけるGDF-15の機能を解明すること，②GDF-15を阻害することによって肺線維化を抑制しうることを明らかにし，IPFの新規治療標的分子としての有用性を示すことである．
昨年に続き2023年度は以下の研究について取り組んだ．1) GDF-15が線維芽細胞の増殖促進・アポトーシス抑制に関与していることを検証する．2) マウス・ブレオマイシンモデル（肺線維症モデル）を用いて，血液・気管支肺胞洗浄液・肺組織中のGDF-15濃度が発現亢進することを検証する．3) 抗GDF-15抗体が線維芽細胞増殖抑制をすることを検証する．4) GDF-15の産生源を特定し，血中GDF-15がIPFの活動性を反映するバイオマーカーとして有用であることを検証する．
1)では，GDF-15存在下で培養した線維芽細胞が，増殖促進・アポトーシス抑制を来すことを確認した．2)では，マウスモデルの気管支肺胞洗浄液中のGDF-15濃度が，経時的に増加することを確認した．さらに，GDF-15が，肺胞マクロファージに高発現していることを，病理学的に確認した．3)では，抗GDF-15抗体が線維芽細胞増殖抑制を示すことを確認した．
さらに，4)では，GDF-15は肺胞上皮細胞とマクロファージに高発現しており，血中GDF-15濃度は気管支肺胞洗浄液中GDF-15濃度と相関していることを確認した．このことから，間質性肺炎におけるGDF-15の主な産生源は肺胞上皮細胞とマクロファージであり，血中GDF-15濃度は，間質性肺炎の活動性を反映するバイオマーカーとなりうることが明らかになった．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト，細胞，マウス研究とも，計画通りに進行しほぼ完了した．
現在，実験データをもとに最終解析を行い，論文執筆を行っているところである．

Strategy for Future Research Activity

今年度は，得られた実験結果をもとに，以下の点について論文作成を進めていく予定である．
1) GDF-15が線維芽細胞の増殖促進・アポトーシス抑制に関与している
2) マウス・ブレオマイシンモデル（肺線維症モデル）で，血液・気管支肺胞洗浄液・肺組織中のGDF-15濃度が発現亢進している
3) 抗GDF-15抗体は線維芽細胞増殖抑制をする
4) GDF-15の産生源は肺胞上皮細胞と肺胞マクロファージであり，血中GDF-15がIPFの活動性を反映するバイオマーカーとして有用である

Causes of Carryover

当初予定していた薬品を節約しながら効率的に使用したため，残となった．
研究の中で，肺胞マクロファージがGDF-15の産生源である可能性にたどり着いた．
次年度は，得られた研究成果を論文化するとともに，その過程で発生した追加実験を行う計画である．