2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of biomarkers related to drug resistance of angiogenesis inhibitors
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20K08542
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
軒原 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (00505919)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 憲司 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (70776856)
三橋 惇志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00833732)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 血管新生 / 薬剤耐性 / 線維細胞 / CXCLケモカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、患者検体を用いて血管新生阻害薬の効果予測や耐性のバイオマーカー、及び間質性肺炎急性増悪のバイオマーカーとしてのfibrocyte（線維細胞）の可能性を検討し、血管新生阻害薬の個別化治療に利用できるバイオマーカーの開発を目指すことを目標としている。間質性肺炎合併非小細胞肺がんに対する血管新生阻害薬の有効性と安全性を検討する第Ⅱ相試験の附随研究として実施し、登録された患者検血液検体よりfibrocyteを分離し、fibrocyteから採取したRNAや培養上清を用いて、増殖因子、ケモカイン、血管新生関連因子などの発現を検討する研究である。新型コロナ感染症拡大のため親試験である第Ⅱ相試験の実施が遅れているため患者検体が収集できていない状況である。そのため現在まで本研究の基礎的検討としてKLN205 (マウス肺扁平上皮癌)皮下移植モデルやAB1-HA (マウス中皮腫) 皮下移植モデルを用いて血管新生阻害薬耐性のバイオマーカーの探索、腫瘍免疫においてfibrocyteが果たす役割についての解析、PD-L1抗体による腫瘍抑制効果と腫瘍内新生血管への影響の検討を実施した。その結果、fibrocyteはPD-L1を含む免疫チェックポイント分子を発現していること、抗原提示細胞としての機能を有していること、抗PD-L1抗体によって抗原提示能が増強されることを明らかにした。また、抗PD-L1抗体はIFN-γ反応性の腫瘍由来CXCLケモカインの分泌を介して管腔を有する腫瘍血管新生を阻害することも明らかにした。さらに、抗PD-1抗体治療を受けたⅣ期の非小細胞がん患者において治療前の血清中CXCLケモカイン濃度が治療効果予測因子となる可能性が示唆された。本研究を効率的に行い、また限られた患者検体で適切な検討を行うためにマウス皮下移植モデルや健常人の血液検体を用いた基礎的検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、間質性肺炎合併非小細胞肺がんに対する血管新生阻害薬の有効性と安全性を検討する多施設共同第Ⅱ相試験の附随研究として実施し、患者検体を用いて血管新生阻害薬の効果予測や耐性のバイオマーカー、及び間質性肺炎急性増悪のバイオマーカーとしてのfibrocyteの可能性を検討し、血管新生阻害薬の個別化治療に利用できるバイオマーカーの開発を目指すことを目標としている。新型コロナ感染症のため親試験である第Ⅱ相試験の実施が遅れ、また他施設からの患者検体が収集できていない状況である。
そのため現在まで本研究の基礎的検討としてKLN205 (マウス肺扁平上皮癌)皮下移植モデルやAB1-HA (マウス中皮腫) 皮下移植モデルを用いて血管新生阻害薬耐性のバイオマーカーの探索、腫瘍免疫においてfibrocyteが果たす役割についての解析、PD-L1抗体による腫瘍抑制効果と腫瘍内新生血管への影響の検討を実施した。その結果、fibrocyteはPD-L1を含む免疫チェックポイント分子を発現していること、抗原提示細胞としての機能を有していること、抗PD-L1抗体によって抗原提示能が増強されることを明らかにした。また、抗PD-L1抗体はIFN-γ反応性の腫瘍由来CXCLケモカインの分泌を介して管腔を有する腫瘍血管新生を阻害することも明らかにした。また、Ⅳ期の非小細胞がん患者で初回治療としてペムブロリズマブ（抗PD-1抗体）治療を受けた17例において治療前の血清中CXCLケモカイン濃度と無増悪生存期間との相関を確認した。これらの結果を論文投稿した（Cancer Sci. 112:4853-4866, 2021）.
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は、親研究である間質性肺炎合併非小細胞肺がんに対する血管新生阻害薬の有効性と安全性を検討する第Ⅱ相試験の進捗状況に依存する。また、患者検体を取り扱う本研究では治療及び患者の経過により発生する臨床検体に速やかに処理し、測定を進める必要がある。新型コロナ感染症拡大のため病院間の行き来が困難である現状において他施設からの検体回収には制限が生じる。そのため、検体回収が可能な施設からの検体に限定して本研究を進める。
本研究を効率的に行い、また限られた患者検体で適切な検討を行うためにマウス皮下移植モデルや健常人の血液検体を用いた基礎的検討をさらに進めておく。AB1-HA細胞（抗PD-L1抗体感受性）と３LL細胞（抗PD-L1抗体耐性）をin vitroでIFN-γにより刺激しRNAを改修し、IFN-γ刺激により増減した遺伝子群をマイクロアレイにより網羅的に比較検討する。また、pathway解析や手転写遺伝子同定により3LL細胞においてCXCLのIFN-γ誘導発言を阻害するsignalを同定する。血管新生阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬併用療法の作用機序の解明することにより血管新生阻害薬耐性のバイオマーカーの探索、腫瘍免疫においてfibrocyteが果たす役割の解析に繋げてゆく。
また、本研究と関連し、間質性肺炎合併非小細胞肺がんに対する化学療法のリスク患者を明らかにする目的で間質性肺炎合併非小細胞肺がん患者における2次化学療法の安全性を後方視的に検討中である。
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Research Products
(1 results)
