気管支喘息に対する生物学的製剤がもたらす免疫調節作用の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08549
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 原田 紀宏 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10465065)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 気管支喘息 / 生物学的製剤 / 免疫

Outline of Annual Research Achievements

吸入ステロイド薬により、喘息の症状管理は格段に改善しているが、喘息が完治することは考え難い。そのようななかにおいて、生物学的製剤の登場により薬剤使用下の臨床的完解の可能性が議論されるようになった。喘息患者の10％ほどを占める難治性喘息患者には、ステロイド抵抗性を有する患者も多く、それらの患者では吸入ステロイド薬の効果は限定的である。このような既存治療で喘息症状管理が不十分な重症喘息に対して、抗IgE抗体製剤オマリズマブ、抗IL-5抗体製剤メポリズマブ、抗IL-5受容体α抗体製剤ベンラリズマブ、抗IL-4受容体α抗体製剤デュピルマブの４つの生物学的製剤が本邦で使用可能である。既に10年以上の使用歴のある抗IgE抗体製剤では、高親和性IgE受容体の発現低下や末梢血リンパ球分画がTh2優位にシフトする可能性が報告されている。このように特定の分子を抑制する生物学的製剤が生体に及ぼす免疫調節作用については明らかではない。本研究においては、生物学的製剤治療の免疫調節作用を明らかにし、喘息病態の解明、各生物学的製剤に対する新規バイオマーカーや喘息に対する新規治療標的分子の開発を目指している。現時点で、既存の治療で管理不十分な喘息患者に対して生物学的製剤が使用された喘息患者が100例を超えて登録されている。2021年度は、デュピルマブ治療1年間における各種パラメーターの動向を解析し、末梢血好酸球、好塩基球、type 3 innate lymphoid cells、natural killer細胞の有意な増加、および、血清総IgE値、TARC、FeNO、type 1 innate lymphoid cellsの有意な減少を認めた。また、メポリズマブ、および、ベンラリズマブの治療1年後の有効例または臨床的寛解例を予測するバイオマーカーを解析し、末梢血のリンパ球分画の有用性を明らかにした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

2021年度までに、メポリズマブ、および、ベンラリズマブの生物学的製剤の末梢血単核球のフローサイトメトリーや血清タンパクの解析を行い論文投稿準備中である。平行して実施している皮脂RNA解析に関しても発表予定まで解析をすすめている。一方、デュピルマブ治療に関する症例集積とシングルセルRNAシークエンス解析がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

2022年度は、更なる症例、検体の集積、皮脂RNA解析、シングルセルRNAシークエンス解析を行い、治療による変化を評価する。とくに症例集積が遅れていたデュピルマブに関して、治療前のデータと治療効果を解析し、喘息病態の解明と治療効果を予測する新規バイオマーカーの確立を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Effect of Japanese Cedar Pollen Sublingual Immunotherapy on Asthma Patients with Seasonal Allergic Rhinitis Caused by Japanese Cedar Pollen (2022)
  • Author(s): Ueda Shoko、Ito Jun、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Sasano Hitoshi、Sandhu Yuuki、Tanabe Yuki、Abe Sumiko、Shiota Satomi、Kodama Yuzo、Nagaoka Tetsutaro、Makino Fumihiko、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Pages: 518～518
  • DOI: 10.3390/biom12040518
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chitin induces steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice (2021)
  • Author(s): Takeshige Tomohito、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Ishimori Ayako、Katsura Yoko、Sasano Hitoshi、Sandhu Yuuki、Matsuno Kei、Makino Fumihiko、Ito Jun、Atsuta Ryo、Akiba Hisaya、Takahashi Kazuhisa
  • Journal Title: Allergology International Volume: 70 Pages: 343～350
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.12.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of hand urticaria, lip angioedema, and oropharyngeal pruritus induced by Japanese radish through IgE-mediated immediate allergic reaction (2021)
  • Author(s): Abe Sumiko、Ito Jun、Harada Sonoko、Sasano Hitoshi、Ueda Shoko、Sandhu Yuuki、Takeshige Tomohito、Katsura Yoko、Harada Norihiro、Takahashi Kazuhisa
  • Journal Title: Allergy, Asthma & Clinical Immunology Volume: 17 Pages: 36
  • DOI: 10.1186/s13223-021-00538-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Disseminated nontuberculous mycobacteriosis and fungemia after second delivery in a patient with MonoMAC syndrome/GATA2 mutation: a case report (2021)
  • Author(s): Haraguchi Mizuki、Harada Norihiro、Watanabe Junko、Yoshikawa Hitomi、Shirai Yukina、Komura Moegi、Koyama Mika、Ito Jun、Tsukune Yutaka、Horimoto Yoshiya、Hayashi Takuo、Nagaoka Tetsutaro、Uekusa Toshimasa、Takahashi Kazuhisa
  • Journal Title: BMC Infectious Diseases Volume: 21 Pages: 502
  • DOI: 10.1186/s12879-021-06203-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical effects and immune modulation of biologics in asthma (2021)
  • Author(s): Harada Norihiro、Ito Jun、Takahashi Kazuhisa
  • Journal Title: Respiratory Investigation Volume: 59 Pages: 389～396
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Novel predictive biomarkers for mepolizumab treatment in patients with severe asthma (2021)
  • Author(s): Hitoshi Sasano, Norihiro Harada, Yuuki Sandhu, Yuki Tanabe, Sonoko Harada, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Sumiko Abe, Shoko Ueda, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Tetsutaro Nagaoka, Ryo Atsuta, Asako Chiba, Hisaya Akiba, Kenji Izuhara, Sachiko Miyake, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Soluble TIM-4 levels in serum are associated with severe asthma phenotype (2021)
  • Author(s): Yuki Tanabe, Hisaya Akiba, Norihiro Harada, Kei Matsuno, Jun Ito, Sachiko Miyake, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Study of lymphocyte fraction in bronchoalveolar lavage fluid in interstitial lung disease (2021)
  • Author(s): Sonoko Harada, Norihiro Harada, Tomohito Takeshige, Hitoshi Sasano, Yuuki Sandhu, Yuki Tanabe, Kei Matsuno, Shun Shinomiya, Motoyasu Kato, Jun Ito, Kazuyuki Nakagome, Makoto Nagata, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of lymphocyte fractions in bronchoalveolar lavage fluid in chronic eosinophilic pneumonia (2021)
  • Author(s): Sonoko Harada, Norihiro Harada, Tomohito Takeshige, Hitoshi Sasano, Yuuki Sandhu, Yuki Tanabe, Kei Matsuno, Shun Shinomiya, Motoyasu Kato, Jun Ito, Kazuyuki Nakagome, Makoto Nagata, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Japanese cedar pollen sublingual immunotherapy for asthma patients with Japanese cedar pollinosis provided stability of symptoms of asthma in the off-season (2021)
  • Author(s): Shoko Ueda, Jun Ito, Yuuki Sandhu, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Yukari Kato, Sumiko Abe, Hitoshi Sasano, Yuki Tanabe, Tomohito Takeshig1, Sonoko Harada, Ryo Atsuta, Norihiro Harada, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Steroid-resistant airway inflammation in mice induced by chitin (2021)
  • Author(s): Tomohito Takeshige, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Ayako Ishimori, Yoko Katsura, Hitoshi Sasano, Yuuki Sandhu, Kei Matsuno, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of one-year of dupilumab treatment in patients with severe asthma (2021)
  • Author(s): Sumiko Abe, Norihiro Harada, Yuuki Sandhu, Hitoshi Sasano, Yuuki Tanabe, Sonoko Harada, Ai Goto, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Yukari Kato, Shoko Ueda, Tomohito Takeshige, Jun Ito, Ryo Atsuta, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The usefulness of CT images in evaluating the effects of bronchial thermoplasty in patients with severe asthma (2021)
  • Author(s): Sumiko Abe, Mina Yasuda, Kazunori Tobino, Sonoko Harada, Hitoshi Sasano, Yuuki Sandhu, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Tetsuhiko Asao, Takuto Sueyasu, Saori Nishizawa, Kohei Yoshimine, Yuki Ko, Yuki Yoshimatsu, Kosuke Tsuruno, Hiromi Ide, Haruhi Takagi, Tetsutaro Nagaoka, Norihiro Harada, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A study of severe asthma patients who continued omalizumab treatment for more than 3 years (2021)
  • Author(s): Ai Goto, Norihiro Harada, Yuuki Sandhu, Hitoshi Sasano, Yuki Tanabe, Sonoko Harada, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Yukari Kato, Sumiko Abe, Shoko Ueda, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Tetsutaro Nagaoka, Ryo Atsuta, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] One-year treatment with benralizumab in patients with severe asthma (2021)
  • Author(s): Yuuki Sandhu, Norihiro Harada, Hitoshi Sasano, Sumiko Abe, Sonoko Harada, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Yukari Kato, Shoko Ueda, Yuki Tanabe, Tomohito Takeshige, Tetsutaro Nagaoka, Jun Ito, Ryo Atsuta, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A study of severe asthma patients who continued mepolizumab treatment for more than 3 years (2021)
  • Author(s): Takayasu Nishimaki, Norihiro Harada, Ai Goto, Yuuki Sandhu, Hitoshi Sasano, Yuki Tanabe, Sonoko Harada, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Yukari Kato, Sumiko Abe, Shoko Ueda, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Nagaoka Tetsutaro, Atsuta Ryo, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The prevalence of Obstructive Sleep Apnea in Japanese patients with asthma (2021)
  • Author(s): Mina Yasuda, Kazunori Tobino, Norihiro Harada, Ryunosuke Ooi, Takuto Sueyasu, Saori Nishizawa, Kohei Yoshimine, Yuki Ko, Yuki Yoshimatsu, Kosuke Tsuruno, Hiromi Ide, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel mechanism for TWEAK induces the production of TSLP, RANTES, and TARC in BEAS-2B human bronchial epithelial cells during epithelial-mesenchymal transition (2021)
  • Author(s): Kei Matsuno, Norihiro Harada, Tomohito Takeshige, Sonoko Harada, Ayako Ishimori, Yukinari Itoigawa, Yoko Katsura, Yuzo Kodama, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of MAP3K19 in allergic airway inflammation of asthma (2021)
  • Author(s): Yuuki Sandhu, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Hitosh. Sasano, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Ayako Ishimori, Yoko Katsura, Jun Ito, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Predictive and Response Biomarkers for Biologics in Asthma (2021)
  • Author(s): Norihiro Harada
  • Organizer: The 25th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Clinical and immunological effect of mepolizumab treatment in patients with severe asthma (2021)
  • Author(s): Hitoshi Sasano, Norihiro Harada, Yuuki Sandhu, Yuki Tanabe, Sonoko Harada, Takayasu Watanabe, Yoshihiko Sato, Takayasu Nishimaki, Yukari Oyama, Sumiko Abe, Shoko Ueda, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: American Thoracic Society International Conference 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 重症気管支喘息におけるメポリズマブ治療の効果予測に関する新規バイオマーカー (2021)
  • Author(s): 笹野仁史、原田紀宏、三道ユウキ、田辺悠記、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、安部寿美子、上田翔子、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、長岡鉄太郎、熱田了、千葉麻子、秋葉久弥、出原賢治、三宅幸子、高橋和久
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 重症気管支喘息患者に対するデュピルマブ治療１年間の検討 (2021)
  • Author(s): 安部寿美子、原田紀宏、三道ユウキ、笹野仁史、田辺悠記、原田園子、後藤愛、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、加藤由香里、上田翔子、竹重智仁、伊藤潤、熱田了、高橋和久
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 3年以上メポリズマブを使用した重症気管支喘息症例の検討 (2021)
  • Author(s): 後藤愛、原田紀宏、三道ユウキ、笹野仁史、田辺悠記、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、加藤由香里、安部寿美子、上田翔子、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、長岡鉄太郎、熱田了、高橋和久
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 3年以上オマリズマブを使用した重症気管支喘息症例の検討 (2021)
  • Author(s): 後藤愛、原田紀宏、三道ユウキ、笹野仁史、田辺悠記、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、加藤由香里、安部寿美子、上田翔子、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、長岡鉄太郎、熱田了、高橋和久
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 重症気管支喘息に対するベンラリズマブ投与1年の検討 (2021)
  • Author(s): 三道ユウキ、原田紀宏、笹野仁史、安部寿美子、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、加藤由香里、上田翔子、田辺悠記、竹重智仁、長岡鉄太郎、伊藤潤、熱田了、高橋和久
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 重症気管支喘息患者に対するデュピルマブの効果に関する検討 (2021)
  • Author(s): 安部寿美子、原田紀宏、三道ユウキ、笹野仁史、田辺悠記、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、大山由香里、上田翔子、竹重智仁、伊藤潤、熱田了、高橋和久
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 重症気管支喘息患者に対するメポリズマブの効果に関する検討 (2021)
  • Author(s): 笹野仁史、原田紀宏、三道ユウキ、田辺悠記、原田園子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、大山由香里、安部寿美子、上田翔子、竹重智仁、松野圭、長岡鉄太郎、伊藤潤、熱田了、高橋和久
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会