2022 Fiscal Year Annual Research Report
肺癌治療において分子標的治療薬が惹起する薬剤性肺障害の発症機序の解明とその克服
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20K08555
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
南 俊行 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (00705113)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木島 貴志 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90372614)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 薬剤性肺障害 / ドライバー遺伝子変異・転座陽性肺癌 / 癌微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌の内科的治療成績は、近年の分子標的治療の進歩により劇的に改善した。その一方で、分子標的治療薬は致死的な薬剤性肺障害（Interstitial lung disease: ILD）を惹起する事も少なくない。
本研究の目的は、分子標的治療薬によるILDの発症機序を解明し、その制御法を確立する事である。申請者らは肺癌細胞と腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated
macrophage: TAM）との相互作用に着目した。ドライバー遺伝子変異陽性肺癌症例に対する小分子阻害剤は奏効率も高く、無数の肺癌細胞をapoptosisやsenescenceに導く事ができるが、その際には大量のDamage-associated molecular patterns (DAMPs)やSenescence-associated secretory phenotype(SASP)が放出されると考えられる。これらのDAMPsやSASPによるTAMの活性化が「炎症」と「線維化」に関わり、ILDを惹起すると考え、その鍵分子として転写共役因子YAP/TAZに注目した。
これまでに、Epidermal growth factor receptor (EGFR)遺伝子変異陽性肺癌細胞をEGFR-Tyrosine kinase inhibitor（TKI）に曝露するとYAP/TAZが核内に移行すること、同時にCytokine arrayの結果からはTAMのrecuruitmentに関与するCCL2などのchemokineがSASPとして放出される事を確認した。EGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞のYAP knockout（KO）細胞およびTAZ KO細胞が樹立できたため、これらの細胞でSASPの放出が制御できるかを現在確認中で、今後小分子阻害薬によるYAP/TAZの核移行阻害効果も確認する予定である。
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