2021 Fiscal Year Research-status Report
ミネラロコルチコイド受容体を介したPendrin制御機構とその病的意義の解明
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20K08585
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (50459517)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 高血圧 / 腎臓 / ミネラロコルチコイド受容体 / アルドステロン / pendrin / アルカローシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで腎集合管β間在細胞における新規NaCl再吸収関連因子であるpendrinの制御機構と、その高血圧病態における意義について解明を行ってきた。前年度までに、アンジオテンシンIIやアルドステロンが腎臓のミネラロコルチコイド受容体（MR）を介してpendrin活性化を起こす機序を解明し、これらpendrin制御機構がサイアザイド利尿薬に抵抗性の高血圧の形成に関与することを示した。本年度はこれら成果を各学会で発表し、受賞を受けた（日本心血管内分泌代謝学会/高峰譲吉研究奨励賞）。
これまで、アルドステロンは集合管主細胞のMR-ENaC経路活性化から低K血症性代謝性アルカローシスを起こし、このアルカローシスがpendrin活性化を起こすことが解明できたが、その機序は不明である。既報において、重曹投与など単純なアルカリ負荷時には、①近位尿細管におけるαケトグルタル酸賛成が増加し、β間在細胞のGPR99シグナルを誘導してpendrinを活性化する経路や、②IRRやsoluble adenylyl cyclaseのようなアルカリ感受性分子のシグナルがpendrin活性化を起こす経路などが提唱されている。そこで、アルドステロン投与時のアルカローシス時にもこれら経路がpendrin制御に関わるか解析を行っている。これまでにアルドステロン投与時にはαケトグルタル酸の産生増加が起こらないことが分かり、単純なアルカリ負荷時と同じではないことが明らかとなった。現在、IRRやsoluble adnylyl cyclaseへの介入実験を行い、アルドステロンによるpendrin制御に変化が起こるか解析中である。
また、pendrinはサイアザイドだけでなくループ利尿薬使用時にも活性化することが示唆されており、ループ利尿薬抵抗性病態においてもpendrin活性化が病態形成に関与しているか検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は比較的順調に研究や成果の発表が行えたが、前年度に新型コロナウイルス感染症の流行により計画が一定以上後れた分、全体としてはまだ当初の予定より進捗がやや遅れている状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、アルドステロン投与時のアルカローシスによるpendrin制御の詳細な機序の解明を行う。IRRおよびsoluble adenylyl cyclaseへの介入を行い、pendrin制御および血圧への影響を解析する。
また、ループ利尿薬投与時のpendrin制御につき解析を行う。特に、高血圧や心不全モデルにおいてループ利尿薬を用いた際のpendrin制御やその病態への寄与につき解析を行う。
さらに、最近の解析によりpendrin活性化時にはβ間在細胞内におけるpendrin発現量の変化や管腔側膜上への集積などの質的な変化が起こる他にも、集合管におけるβ間在細胞の比率の変化も起きることが分かってきている。この数的な変化についても定量的に解析を行い、その制御機構や病態における意義について解明に取り組む。
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| Causes of Carryover |
本年度末をもって別施設へ異動することが決定し、準備等の時間を要したため、年度末に計画していた研究の一部は次年度に行う予定とし、該当する予算は次年度使用額とした。
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