2021 Fiscal Year Research-status Report

23Na-MRIを用いたネフローゼ症候群の病態生理の解析

Research Project

Project/Area Number	20K08586
Research Institution	Niigata University
Principal Investigator	忰田亮平新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (20737697)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	成田一衛新潟大学, 医歯学系, 教授 (20272817) 細島康宏新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (50464003) 斎藤亮彦新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207) 寺田康彦筑波大学, 数理物質系, 准教授 (20400640)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	MRI / Na / ネフローゼ症候群
Outline of Annual Research Achievements	腎臓内でのNa+ハンドリングの可視化は、腎臓領域の研究での悲願であり、特に、ネフローゼ症候群では、Na+の貯留と浮腫の成因として、underfillingとoverfillingの機序が提唱されているが、腎臓内のNa+の全体像を明らかにできる方法は今までなかった。申請者らは、マウスのごく小さな腎臓に対して、23Na-MRI（磁気共鳴映像法）を用いて23Naをもとにした画像化に成功し、水の効率的な再吸収が可能となる対向流増幅系のNa+の濃度勾配・Na+の貯留の状態を可視化した。この23Na-MRI画像をもとに、今まで理解できなかったネフローゼ症候群における「腎臓全体のNa+のハンドリング・Na+の貯留」と「Na+の再吸収に関わるチャネル・トランスポーター」の関係を明らかにすることで、病態生理の解明を試みる。腎臓全体でのネフローゼ症候群のNa+の再吸収に関わる機構の異常を解明することを目的とする。①ネフローゼモデルマウス（NEP25マウス）を用いて、ネフローゼ症候群といった病的状態では、腎臓内のNa+再吸収に関わる作用点 (チャネル・トランスポーター)がどのように変化するか明らかにする。②さらに、Na+の再吸収に影響する薬剤、具体的には、副腎皮質ステロイド、SGLT2阻害薬、RAS阻害薬、トルバプタン、ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド(hANP)、バソプレッシン等について検討する。③腎臓内Agt、AngII量や挙動と画像所見を元にしたNa+の再吸収機構の関連について検討する。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason NEP25マウスは東海大学松坂泰二教授より供与を受けて、すでに飼育中である。また、正確な腎臓内の位置の特定のため、検出コイルを新たに作成し、23Na-MRI画像を既存の 1HプロトンのMRI画像と合致した画像が撮像できた。しかし、本学で飼育中のNEP25マウスを輸送して、撮像するにあたり、MRI機器がある場所のP1Aの条件を満たすことが可能か、また、輸送によるマウスの馴化の問題になっている。現在、アドリアマイシン腎症モデルマウスでの撮像を検討している。計画書でも記載の通り、慢性腎臓病全体として、視野を広げ、ごく早期の6週齢での糖尿病モデルマウスでの対向流増幅系の変化を見出した。この結果について、論文投稿中である。NEP25マウスについては、現在近位尿細管ではNa+/H+逆輸送体(NHE)3,Na+依存性グルコース輸送体(SGLT),Na+依存性リン酸輸送体(NaPi)、ヘンレの太い上行脚(TAL)ではNa+-K+-2Cl-共輸送体(NKCC2)、遠位曲尿細管ではNa+-Cl-共輸送体(NCC)、集合管主細胞ではENaCのタンパク質、RNA発現量について解析した。また、RNA-Sequenceを行い、コントロールマウスと比較して、解析している。
Strategy for Future Research Activity	今後、代替のネフローゼモデルマウスの撮像を行なっていく。また、トランスポーター、チャネルの変化について解析を続けていく。
Causes of Carryover	コロナウイルス感染症の蔓延により、学術総会がオンラインでの参加などにより、旅費を使用しなかった。翌年度の実験を充実させて、研究を展開する予定である。具体的には、消耗品に充当させたいと考えている。