2021 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン修飾阻害薬GSKJ4による腎尿細管間質線維化の病態解明
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20K08604
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三村 維真理 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00727084)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90508079) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ヒストン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、ヒストン修飾酵素阻害薬に一つであるGSK4Jが尿細管間質の線維化に与える影響について調べている。GSKJ4はKDM6A(Lysine(K) demethyltase 6A、別名UTX：Ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome)およびKDM6B(Lysine demethylase 6B、別名JMJD3:jumonji domain-containing protein 3)を阻害する。GSKJ4はH3K27のメチル化を促進させ、その標的遺伝子群の発現を抑制する作用をもつ。申請者は、ラット線維芽細胞株であるNRK-49Fに線維化刺激であるTGFβおよびGSKJ4を添加した際の遺伝子発現変化を網羅的な解析を行って調べた。その結果、TGFβを投与すると約500個の遺伝子が発現上昇し、401個の遺伝子が発現低下した。TGFβを投与すると投与前より発現が2倍以上に上昇するが、さらにGSKJ4を投与すると半分以下に発現が低下する遺伝子群を約1000個同定した。さらに、GSKJ4を投与するとTGFβによる発現上昇あるいは発現低下が有意にキャンセルされる約180個の遺伝子群を同定した。KEGGパスウェイ解析では、線維化関連遺伝子が同定され、Collagen4A1などがGSKJ4の働きに関与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
網羅解析結果をまとめて、論文投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
GSKJ4が標的とするヒストン修飾脱メチル化酵素はKDM6AとKDM6Bであるが、腎臓内での発現はKDM6Bのほうが有意にKDM6Aより高い。このことから、GSKJ4がKDM6Bに対して線維芽細胞において果たす役割を明らかにしたいと考えている。KDM6BをノックダウンしたときにTGFβ刺激による発現変動がキャンセルされる遺伝子群をRNA-seqによる網羅解析で明らかにする予定である。
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