2021 Fiscal Year Research-status Report
Role of gap junction protein connexin43 in B cell activation and lupus nephritis
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20K08606
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
姚 建 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (50303128)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | connexin43 / ループス腎炎 / 抗体産生細胞 / 抗体 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、細胞膜タンパクconnexin43(Cx43)が免疫及び炎症反応を調節しているとこから、自身免疫性疾患の進行に関わっている可能性が高いと推測した。本研究はこの仮説を検証することである。令和２年度の研究では、Cx43は抗体の産生に関与していることが明らかになった。令和3年度の研究は、Cx43の調節メカニズムについて中心的に検討してきた。得られた研究結果は以下の通りである。
1)Cx43野生型(Cx43+/+)及びヘテロ接合型Cx43ノックアウトマウス(Cx43+/-)の脾臓B細胞において、LPS刺激により培養液中のIgGレベルが上昇したが、Cx43+/+方が著しく高かった。これに伴い、Cx43+/+マウス由来のB細胞は、酸化ストレス指標であるNOX2, TXNIP、P38及びタンパク質カルボニルのレベルも著しく増加した。2)LPS刺激によるB細胞IgGの産生は、NOX2及びギャップ結合インヒビター投与によって抑制された。一方でスーパーオキシドドナー投与することで、IgGの産生が誘導された。3）LPS刺激は、B細胞によるATP放出及び細胞内への蛍光分子の取り込みの影響は見られなかった。Cx43ヘミチャネルの関与は更に調べる必要がある。
以上の結果から、Cx43分子はROS産生酵素NOX2及び細胞内の酸化ストレス状態を調節することで、免疫グロブリンの産生に影響していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究は計画通り進んでいる。令和3年度の研究は、B細胞の抗体産生におけるCx43の作用及びメカニズムについて解明した。Cx43は、抗体産生細胞の酸化ストレス状態を調節し、抗体の産生を制御していることが明らかになった。この結果から、抗体を産生する全身性の炎症性疾患SLEの発生・発展にCx43が関与している可能性が高いと言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度は、体内LNモデルにおいてCx43の役割の解明と共にCx43を標的とする治療法の可能性について検討する。
1)Cx43遺伝子改変マウスを用いて、LNモデルにおけるCx43の役割を解明する。同時に化学的なCx43阻害剤処理によって、LNの進行を観察し、Cx43の作用を明らかにする。
2)Cx43をターゲットとした新たな治療戦略を確立する。副作用が少なく、経済的で、投与しやすい臨床応用可能な多チャネル阻害剤を探索する。
3)最終年度に当たるため、これまでの研究結果をまとめ、国際誌への投稿を予定している。
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| Causes of Carryover |
令和3年度内に注文した試薬は、年度末までに入荷できなかったため、次年度に繰越となった。使用計画としては、同じ試薬を令和4年度内に購入する予定です。
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