2021 Fiscal Year Research-status Report
ミトコンドリアダイナミクスにおけるバスピンの意義と腎尿細管間質障害の制御
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20K08608
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
中司 敦子 岡山大学, 大学病院, 講師 (00625949)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 糖尿病腎症 / ミトコンドリア / Vaspin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレプトゾトシン（STZ）で1型糖尿病を誘発したVaspinノックアウトマウス（-/-）の尿細管では、特徴的なオニオンリング状のミトコンドリアが散見された。これについて、前年度ABiSの支援を頂きSBF-SEM法で立体構築による観察を行った。その結果伸長したミトコンドリアがリング状に彎曲し、さらに外側から包み込むように長いミトコンドリアが彎曲して幾重にも重なる構造が観察でき、割面の場所によって玉ねぎ状に描出された。またその周辺では小さく断片化されたミトコンドリアを多数認めた。そのためバスピンのミトコンドリアダイナミクスにおける役割に注目し検討を進めた。
腎組織を用いたウエスタンブロットでは、STZ群Vaspin-/-においてSTZ群野生型と比べて、ミトコドリア分裂に関わるDRP１発現の増強し、融合に関わるOPA1の減弱を認め、これはオニオンリング状の周辺で多数観察された断片化ミトコンドリアを反映していると考えた。
次に培養近位尿細管細胞を用いてmitotrackerでミトコンドリア形態を評価したところ、高糖濃度培養によりミトコンドリアのAspect ratioが低下しCircularityが上昇、すなわち円形に近づいたが、Vaspin添加によりこの変化が抑制され、細長い形態が維持された。またH2O2添加によるCircularityの上昇も同様にVaspinは改善した。これらのことからVaspinは高血糖や酸化ストレス増強下のミトコンドリアの形態変化を軽減させた。さらに脱共役剤CCCPによるDRP1蛋白発現増増加、Mfn2発現低下、またp62の蓄積をVaspinは軽減したことから、Vaspinは膜電位維持やマイトファジー促進に関わる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高糖濃度、小胞体ストレス誘導、過酸化水素、脱共役剤によるミトコンドリア形態や分裂や融合に関わる分子の発現変化に対するVaspinの作用が確認できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
VaspinはHSPA1LやGRP78と結合してクラスリン依存性に近位尿細管細胞に取り込まれて作用する機序を解明した。現在さらに、HSPA1L・Mfn2複合体形成を見出した。既報におけるHSPA1L・Parkin複合体形成や、GRP78・VDAC1複合体形成についても、今回確認した。これらのことからVaspinは細胞内に取り込まれ、HSPA1LやGRP78を介して、ミトコンドリア融合やミトコンドリア・小胞体接着に作用すると考えられた。さらに作用分子機構や病態における意義を、培養細胞また動物実験により解明予定である。
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[Journal Article] Circulating GPIHBP1 levels and microvascular complications in patients with type 2 diabetes: A cross-sectional study.2022
Author(s)
Kurooka N, Eguchi J, Murakami K, Kamei S, Kikutsuji T, Sasaki S, Seki A, Yamaguchi S, Nojima I, Watanabe M, Higuchi C, Katayama A, Uchida HA, Nakatsuka A, Shikata K, Wada J.
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Journal Title
J Clin Lipidol.
Volume: 16(2)
Pages: 237-245
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel Urinary Glycan Biomarkers Predict Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Prospective Study With 5-Year Follow Up (U-CARE Study 2).2021
Author(s)
Mise K, Imamura M, Yamaguchi S, Watanabe M, Higuchi C, Katayama A, Miyamoto S, Uchida HA, Nakatsuka A, Eguchi J, Hida K, Nakato T, Tone A, Teshigawara S, Matsuoka T, Kamei S, Murakami K, Shimizu I, Miyashita K, Ando S, Nunoue T, Yoshida M, Yamada M, Shikata K, Wada J.
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Journal Title
Front Cardiovasc Med.
Volume: 8
Pages: 668059
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Current Status of Familial LCAT Deficiency in Japan.2021
Author(s)
Kuroda M, Bujo H, Yokote K, Murano T, Yamaguchi T, Ogura M, Ikewaki K, Koseki M, Takeuchi Y, Nakatsuka A, Hori M, Matsuki K, Miida T, Yokoyama S, Wada J, Harada-Shiba M.
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Journal Title
J Atheroscler Thromb.
Volume: 28(7)
Pages: 679-691
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Upregulation of Mir342 in Diet-Induced Obesity Mouse and the Hypothalamic Appetite Control.2021
Author(s)
Zhang D, Yamaguchi S, Zhang X, Yang B, Kurooka N, Sugawara R, Albuayjan HHH, Nakatsuka A, Eguchi J, Hiyama TY, Kamiya A, Wada J.
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Journal Title
Front Endocrinol (Lausanne).
Volume: 12
Pages: 727915
DOI
Peer Reviewed
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