An investigation of novel therapeutic strategy for diabetic nephropathy based on control of mitochondrial turnover

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08609
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 田蒔 昌憲 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (90528902)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 糖尿病性腎症 / ミトコンドリア / BMP4

Outline of Annual Research Achievements

最近、腎臓病とミトコンドリアの関係が着目されている。ミトコンドリア生合成・マイトファジーで制御されるターンオーバーはミトコンドリア量・質を維持する。近年，Parkinson病の発症原因として低回転性ミトコンドリアターンオーバー障害が特定された。糖尿病性腎症においても1型・2型糖尿病の両者でマイトファジー障害が明らかにされている。糖尿病性腎症の細胞外基質増加因子である骨形成因子4(BMP4)は脂肪細胞ミトコンドリア障害を惹起するが、腎ミトコンドリア障害作用は未解明である。そこで、糖尿病性腎症におけるミトコンドリア障害とBMP4の意義、ターンオーバー鍵分子Parkinの役割を検討した。ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウス腎臓とBMP4添加マウス由来培養メサンギウム細胞における、ターンオーバー制御シグナルの発現量、電子伝達系酵素活性などミトコンドリア機能を解析した。さらにParkin発現ベクター挿入による過剰発現の影響を評価した。糖尿病マウス腎臓ではターンオーバーが低下し、ミトコンドリア活性と量が減少した。電子顕微鏡検査にてミトコンドリア形態異常が認められた。培養メサンギウム細胞においてBMP4添加は糖尿病マウス腎臓と同様のミトコンドリア障害を惹起し、Parkin過剰発現はBMP4添加によるミトコンドリア障害を軽減した。BMP4はメサンギウム細胞において糖尿病マウス腎臓と同様のミトコンドリア障害を惹起し、Parkinはその新規治療標的となり得る。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

糖尿病マウス腎臓および培養メサンギウム細胞において、BMP4が低回転性ターンオーバー障害を惹起することを見出した。さらに、マイトファジーの鍵分子Parkinが治療標的となる可能性を見出した。これらは本研究テーマの主要な知見であるため、順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

Parkinノックダウンがミトコンドリア障害に与える影響について検討する。BMP4はSmad1の上流分子であるため、ミトコンドリア障害がSmad1を介する作用であるか検討する。BMP4の腎への局所投与を試みる。

Causes of Carryover

コロナウイルス蔓延のため、動物実験よりも細胞実験を優先したために、当該年度次年度使用額が生じた。令和3年度は感染状況および施設のBCPレベルを確認しながら全体の実験を遂行し、動物実験や消耗品などに使用する。