Arginine metabolism and autophagy, elucidation of mitochondrial protection mechanism in kidney

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08610
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鳥巣 久美子 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20448434)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中野 敏昭 九州大学, 大学病院, 講師 (10432931) ; 土本 晃裕 九州大学, 大学病院, 助教 (50572103) ; 原 雅俊 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (60626092) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アルギナーゼ / アルギニン / 腎線維化 / スペルミジン / オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

アルギナーゼは一酸化窒素合成酵素(NOS)の基質であるＬ－アルギニンを分解する酵素である。アルギナーゼ２(Arg2)は腎臓の血管内皮、尿細管、マクロファージに発現し、ストレスにより発現が誘導されるがその意義は不明である。我々は2020年にArg2ノックアウトマウスでは野生型より腎虚血再灌流障害が軽減すること、ARG2阻害薬であるnor-NOHAを投与すると腎虚血再灌流障害が軽減することを報告した。急性腎障害ではARG2によるニトロ化ストレスの制御が重要と考えたが、慢性腎障害ではARG2がどのような役割をするか明らかにするため、一側尿管結紮術(UUO)による腎臓の線維化モデルを作成した。UUOにより線維化した腎間質では尿細管に強くARG2が発現していた。Arg2ノックアウトマウスでは腎間質の線維化が増悪しており、コラーゲンＩ、αSMA、TGFβの発現が亢進していた。またNFkappaBのリン酸化の増加、一方でNrf2の核移行の低下を観察した。またArg2ノックアウトマウスの血清中のアルギニンは増加し、腎臓内のアクロレインはUUOで増加するが、Arg2ノックアウトマウスでは減少していた。これらのARG2の基質や分解産物のオートファジーや線維化への影響をマウスと培養細胞を使って現在解析中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Arg2ノックアウトマウスのUUOの解析を開始できており、急性腎障害とは異なるARG2の役割を明らかにしつつあるため。

Strategy for Future Research Activity

アルギニン代謝における、基質であるアルギニン、ARG2の代謝産物であるスペルミジンの分布、量が腎臓の線維化の制御をしていると仮定して、線維化の機序を明らかにする。メタボローム解析により、アルギニン代謝の異常による尿細管、マクロファージ、血管内皮細胞の形質変化を解析していく。