2020 Fiscal Year Research-status Report
FGF23-Klotho系をターゲットとした腎臓病の新規治療薬の開発
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20K08613
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
岩津 好隆 自治医科大学, 医学部, 准教授 (40424014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒尾 誠 自治医科大学, 医学部, 教授 (10716864)
黒須 洋 自治医科大学, 医学部, 准教授 (40468690)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 急性腎障害 / 慢性腎臓病 / Klotho / FGF23 / 骨ミネラル代謝異常 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性腎障害および慢性腎臓病では腎臓のKlotho蛋白発現が低下し、Klotho蛋白発現低下がさらに腎障害を増悪させる悪循環を形成すると考えられている。FGF (Fibroblast Growth Factor) 23が腎臓のklotho蛋白発現を低下させることから、本研究は、急性腎障害や慢性腎臓病における血清FGF23濃度上昇が腎障害の発症・進展に関与するかどうか、FGF23阻害ペプチドを用いて検証することを目的としている。
予備的研究で、C57BL/6Jマウスを用いた急性腎障害モデル(虚血再灌流)では、FGF23阻害ペプチド予防投与により、虚血再灌流24時間後において、vehicleを投与した群と比べて腎臓のklotho蛋白発現低下が抑制され、腎障害は有意に改善することが明らかとなっている。本年度は、FGF23阻害ペプチドによる腎障害予防効果に腎臓でのKlotho蛋白発現維持が関与しているかどうか明らかにするため、Klotho欠損マウスを用いて急性腎障害モデルを作成し、FGF23阻害ペプチド投与により腎障害が軽減するかどうかを検討した。
Klotho欠損マウスは体重が増加せず短命であるため、低リン食を用いてレスキューし、8週齢で15g以上まで継続的に体重増加しているKlotho欠損マウスを用いて実験を行った。その結果、FGF23阻害ペプチド予防投与は、虚血再灌流24時間後において、vehicleを投与した群と比べて、腎障害を改善しなかった。したがって、FGF23阻害ペプチドによるFGF23阻害による腎保護作用は、腎臓でのKlotho蛋白発現維持が関与していると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナウィルス感染症の影響で兼務している教育および診療に割く時間が予想以上に増加したため研究がやや遅れていると評価した。2021年度もコロナウィルス感染症が持続しており、今後も影響をうける可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
コロナウィルス感染症の影響が持続している状況下ではあるが、当初の研究計画に変更はなく、以下の研究を推進する。
１．AKI発症予防効果へのKlothoの関与：遺伝子や蛋白発現と組織学的解析を用いて、さらに詳細な検証を行う。
２．急性腎障害発症後における治療効果：急性腎障害発症後つまり虚血再灌流後12時間より12時間ごとにFGF23阻害ペプチドまたはvehicleを腹腔内投与することで、急性腎障害発症後のFGF23阻害ペプチド投与に治療効果があるか検証する。治療効果を認めた場合は、AKI予防効果同様にKlotho欠損マウスを用いて、腎臓でのKlotho蛋白発現維持が関与しているかどうかをあわせて検証する。
３．CKDに対する治療効果：12週齢C57BL/6Jマウスに4週間高リン食を負荷し、血清FGF23濃度増加および腎皮髄境界および腎皮質の尿細管間質線維化を引き起こすつまり慢性腎臓病に移行させる。CKDに移行した時点で (高リン食負荷5週目から) 、FGF23阻害ペプチドまたはvehicleを充填したミニポンプを腹腔内に埋め込み、４週間持続投与により尿細管間質繊維化進展に対して治療効果を認めるかどうか検証する。
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