Effect of mesenchymal stem cells on renal fibrosis: Combination with immunosuppressive therapy

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08636
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 正木 崇生 広島大学, 病院(医), 教授 (30397913)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 歩 広島大学, 医系科学研究科(医), 共同研究講座教授 (40448262) ; 土井 盛博 広島大学, 病院(医), 助教 (80626127)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 間葉系幹細胞 / 免疫抑制薬 / 生着期間 / 腎線維化

Outline of Annual Research Achievements

欧米諸国で、間葉系幹細胞：Mesenchymal Stem Cells (MSC) を用いて腎機能の低下を抑制しようとする臨床試験が開始されている。申請者らも明らかにしているように、腎障害モデルに対するMSCの投与は、腎臓への炎症細胞浸潤を抑制し、腎線維化を抑制する。しかし、ラット尾静脈から投与したMSCの腎臓への生着数は僅かであり数日で消失することが問題点として挙げられる。申請者らはMSCを左腎動脈近傍の腹部大動脈から投与した場合は、3週間後でもMSCが腎臓に生着していることを確認している。そこで、MSCの生着数を増加させるために、ステロイドや免疫抑制薬を腹腔内投与した後にMSCを投与したところ、生着数には変化を認めなかったが、MSCの腎線維化抑制効果の減弱を認めた。本研究では、MSCの腎臓への生着数・生着期間がMSCの治療効果にどの程度関連するか、また、ステロイドや免疫抑制薬の併用によってMSCの治療効果が変化するかを明らかにするとともにそのメカニズムを解明する。
MSCの腎臓への生着数・生着期間が、治療効果に与える影響については明らかではない。また、MSCによる腎線維化の抑制効果が、ステロイドや免疫抑制薬との併用によって影響を受けるかについても明らかにされていない。今後、MSCを用いて腎機能の低下を抑制しようとする治験が、各国で展開されることが予想されるが、本研究は、ステロイドや免疫抑制薬を使用中の腎臓病患者や腎移植後の患者においても、MSCによる腎線維化の抑制効果が期待できるかを明らかにする。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和2年度は、ステロイドまたはシクロスポリンをラットの腹腔内に投与した後に一側性尿細管閉塞モデル（UUO）を作製し、MSCを障害部位に遊走させる因子であるhigh mobility group box 1（HMBG1）と、MSCを活性化させる因子であるIFN-γの発現について検討した。一側性尿細管閉塞モデルでは、作製後にHMBG1とIFN-γの発現レベルが増加したが、ステロイドの前投与によって抑制が認められた。現在、これらに対するMSCの治療効果について検討中である。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度は、ステロイドまたはシクロスポリンをラットの腹腔内に投与した後にUUOを作製し、このモデルに対するMSCの治療効果について明らかにする。また、プレドニゾロン添加培地およびシクロスポリン添加培地で24時間培養した後のMSCを、ラットUUO作製後に投与して、MSCの抗炎症作用、腎線維化の抑制作用が減弱するかを検討する。また、MSCの生着数・生着期間との関連についても確認する。