多発性嚢胞腎に対するセリンプロテアーゼを標的とした新規治療法の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08638
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 柿添 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70583037)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: セリンプロテアーゼ / 多発性嚢胞腎 / 慢性腎不全

Outline of Annual Research Achievements

2020年度の検討により多発性嚢胞腎（PKD）のモデルラットであるPCKラット(ヒト常染色体優性多発性嚢胞腎と同様に、腎臓と肝臓に嚢胞形成を認める)を用いて検討を行った。PCKラットではコントロールのSDラットと比較して腎組織中・尿中にある種のセリンプロテアーゼ（SP）活性の亢進を認めた。合成SP阻害薬(SPI)を混餌投与することによりこれらのSP活性の低下を認めた。さらにSPIの長期投与により、腎重量増大の抑制と腎機能低下の抑制効果を認めた。腎臓の組織学的評価では、PCKラットではコントロールのSDラットと比較して著明な嚢胞形成を認めたが、SPIにより嚢胞の数とサイズは減少していた。さらに腎組織中の腎障害マーカー発現をreal-time PCRで評価したところ、PCKで上昇した炎症・線維化関連分子の発現亢進はSPIにより抑制されていた。また、肝臓においては、腎・尿中と分子量の異なるSPの活性亢進を認め、さらにSPIによる肝重量の増大抑制効果を確認した。
以上の結果から、腎・肝の嚢胞増大にSP活性化という共通の基盤が存在し、治療標的となる可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2020年度は多発性嚢胞腎PKDの病態進展にSPが関与しているか、SPが新規治療の標的となる可能性があるかについて検討した。PKDの病態において腎臓のみならず肝臓においてもある種のSP活性の亢進を認め、SP阻害薬の治療効果を認めることができたため、計画は順調に進んでいると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後は多発性嚢胞腎の病態に関係するSPの同定と、SPの活性化と嚢胞増大の機序解明、特異的阻害薬の治療効果の検討を行う。多発性嚢胞腎患者の尿検体などを用いて同様のSPが検出できるかを確認する。