2022 Fiscal Year Annual Research Report
尿細管上皮のNaチャネル発現亢進を標的とした心腎連関に対する新規治療の確立
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20K08640
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
草場 哲郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60367365)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心腎連関 / うっ血性心不全 / 近位尿細管 / ナトリウムチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、心不全モデルでの腎尿細管でのNaチャネルの発現解析を行い、特にNaPi2aの発現制御機構、および機能解析を行うことで、心腎連関の視点から新規新不全治療薬として同分子の機能抑制の臨床応用可能性を検討することを目的としている。
まず、NaPi2a-KOマウスを用いて横行大動脈縮窄による圧負荷心不全モデルを作成し、その心機能保持効果を検討した。KOマウスでは、術後4週間後の心エコーでは左室駆出率(EF)が維持されており、NaPi2aの抑制は圧負荷心不全の進行を抑制することが示された。その機序として、リン排泄に伴うFGF23の減少効果、Na排泄を介する体液量減少効果の二つの機序を想定していた。しかし血清FGF23値と心不全改善効果の間に相関を認めず、否定的であった。一方で、NaPi2a-KOマウスでは尿中Na排泄の亢進を認め、ANP。BNPなどの体液量を反映する心不全マーカーの改善も認めたため、NaPi2aの抑制による心機能の改善は、主としてそのNa排泄促進効果によるものと考えられた。
さらに論文を投稿した結果、NaPi2aの抑制による心不全の改善効果は、他の心疾患でも普遍的にみられるかどうかの指摘を受けた。そこで、NaPi2a-KOマウスに対して、5/6腎摘による尿毒症性心不全、およびドキソルビシン投与によるドキソルビシン心筋症モデルを誘導し、NaPi2a抑制による心保護効果を検討している。5/6腎摘モデルでは、高リン血症を認めるためNaPi2aの抑制によるリン排泄効果とそれに伴う心保護効果を期待したが、機能ネフロンの減少に伴い総NaPi2a発現量の減少と高リン血症に対するNaPi2aの機能抑制により、NaPi2a-KOマウスでは心保護効果は発揮されなかった。現在、ドキソルビシン心筋症に対する研究を遂行中である。
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[Journal Article] Kidney vascular congestion exacerbates acute kidney injury in mice2022
Author(s)
Kitani Takashi、Kidokoro Kengo、Nakata Tomohiro、Kirita Yuhei、Nakamura Itaru、Nakai Kunihiro、Yagi-Tomita Aya、Ida Tomoharu、Uehara-Watanabe Noriko、Ikeda Kisho、Yamashita Noriyuki、Humphreys Benjamin D.、Kashihara Naoki、Matoba Satoaki、Tamagaki Keiichi、Kusaba Tetsuro
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Journal Title
Kidney International
Volume: 101
Pages: 551～562
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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