IgA腎症の粘膜応答異常に関与する樹状細胞、B細胞およびT細胞サブセットの解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08643
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 木原 正夫 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50512604)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572) ; 鈴木 祐介 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70372935)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: plasmacytoid DC / Gd-IgA1 / APRIL

Outline of Annual Research Achievements

IgA腎症（IgAN）の発症・進展の鍵となる糖鎖異常IgA（Gd-IgA）の産生機序を解明すべく、樹状細胞（DC）およびそのサブセットに注目し、in vitroでの検証をしている。これまでの検証によりIgAN自然発症モデルマウス(gddY)由来のDCは、B細胞との共培養によりIgA産生を強く誘導し、そのT細胞非依存的なIgA産生に主に寄与するサブセットがplasmacytoid DC（pDC)である可能性が示唆された。IgANにおいて、粘膜面の抗原感作に起因したToll-like receptor（TLR）9の活性化が、a proliferation-inducing ligand (APRIL)等産生を介してGd-IgA1が産生されることがこれまでの研究でわかっており、特に口蓋扁桃がGd-IgA1の重要な産生部位と考えられている。そこで今期は口蓋扁桃を用いたin vitroでの検証を行った。
IgANおよび習慣性扁桃炎患者の口蓋扁桃より抽出した単核細胞を6日間培養し、培養上清中のGd-IgA1と、扁桃単核細胞におけるAPRILのmRNA発現およびpDCのサブセットの関連性について解析した。さらに、pDCを枯渇させた扁桃単核細胞にsortingにて精製したpDCを加えて培養を行い、上清中のGd-IgA1産生へのpDCの寄与を評価した。
結果、習慣性扁桃炎患者と比較しIgA腎症患者の扁桃ではpDCの割合が有意に増加しており、pDCの細胞比率と、その扁桃単核細胞におけるAPRIL発現およびGd-IgA1/IgA比に相関を認めた。また、pDCの枯渇した単核細胞にpDCを加えると、培養上清中IgAおよびGd-IgA1産生が亢進した。上記結果より、IgA腎症患者の口蓋扁桃で増加したpDCがAPRILを介してGd-IgA1の産生に寄与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現時点でin vitroのデータのみでの解析ではあるが、病態の鍵を握るGd-IgA1の産生に樹状細胞が関わることを示唆する結果が得られた。

Strategy for Future Research Activity

ddYマウスにCpG oligodeoxynucleotides (CpG-ODN) type Cの鼻腔内投与を行うとIgA腎症が惹起されることがこれまでの研究で分かっている。CpG-ODN type C はB細胞およびpDCに対する活性を有していることから、pDCを枯渇させたddYマウスにCpG-ODN type Cを鼻腔内投与することで、糖鎖異常IgA産生および腎炎の程度に変化があるか否か検証する。

Causes of Carryover

In vitroによる検証については、今年度中には間に合わず、来年度に予算計上した。