2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of CXCL14-mediated skin immunosurveillance
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20K08702
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
原 孝彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 分野長 (80280949)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CXCL14 / TLR9 / CpG DNA / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚におけるCXCL14の発現レベルは日内変動しており、マウスでは昼間に高く、夜間に低い。CXCL14は皮膚の常在菌である黄色ブドウ球菌のDNAと特異的に結合し、それを樹状細胞内へ運び込むことでTh1サイトカインの分泌を誘導した。この結果と合致して、野生型マウスにおける黄色ブドウ球菌の耳内増殖率は、昼間より夜間の方が高く、野生型マウスよりCXCL14-KOマウスの方が高かった。これらの結果から、CXCL14は休眠期の皮膚で黄色ブドウ球菌が過増殖しないよう監視する役割を果たしていることを証明し、PNAS誌に発表した。
上記と並行して、CpG DNA-CXCL14複合体に対する受容体分子の解析も進めた。受容体AはTLR9経路を負に調節する受容体である。野生型マウスの同系メラノーマ細胞移植モデルでは、高活性型CpG oligodeoxynucleotide (ODN)の皮下投与によって腫瘍サイズはいったん縮小するが、その後、癌細胞が再増殖して大きくなる。A遺伝子KOマウスでは、この癌細胞の再増殖が抑えられていた。受容体Aの主たる役割は脂肪の取り込みであるため、脂肪代謝が自然免疫系のブレーキとして働く可能性が示唆された。次に、促進性受容体Cについて、SNAP-tagを用いた膜表面タンパク質の蛍光標識系を立ち上げ、細胞内動態を調べた。その結果、受容体Cは自発的にエンドサイトーシスされ、CpG DNA/CXCL14複合体と共にエンドソームへ運ばれていた。マウスマクロファージ由来細胞株RAW264.7のC遺伝子KO細胞では、CpG DNA/CXCL14刺激によるIFN-betaの産生が起こらなかった。したがって、受容体CはCpG-DNAを特定のエンドソームへ運搬することによってI型IFNを誘導している可能性が示唆された。
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[Journal Article] Circadian protection against bacterial skin infection by epidermal CXCL14-mediated innate immunity.2022
Author(s)
K. Tsujihana, K. Tanegashima, Y. Santo, H. Yamada, S. Akazawa, R. Nakao, K. Tominaga, R. Saito, Y. Nishito, R. Hata, T. Nakamura, I. Murai, Y. Kono, M. Sugawa, M. Tanioka, G. Egawa, M. Doi, T. Isa, K. Kabashima, T. Hara, and H. Okamura
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
Volume: 119
Pages: e2116027119
DOI
Peer Reviewed
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