The role of inflammasome in steroid refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08704
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 東梅 友美 山形大学, 医学部, 講師 (40802111)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 移植片対宿主病 / 同種造血幹細胞移植 / NLRP6 / ステロイド抵抗性 / メタボライト / T細胞

Outline of Annual Research Achievements

移植片対宿主病(graft-versus-host disease：GVHD)は同種造血細胞移植後に発症する重篤な合併症の一つであり、治療には副腎皮質ステロイド剤が用いられるが約半数は治療抵抗性を示し、その場合の予後は著しく不良である。この病態はステロイド不応性GVHD（steroid refractory/resistant GVHD:SR-GVHD）と呼ばれ現在も標準治療がない。同種造血細胞移植の予後改善には、SR-GVHDの病態解明が不可欠であり、病態に即した予防・治療法の開発が急務である。
本研究の最終年度は、NLRP6のステロイド不応性GVHD発症における影響を、T細胞に焦点を当てNLRP6を欠損させた場合の影響を解析した。我々は、NLRP6欠損マウス由来のドナーT細胞は、同種免疫反応（アロ反応）及び非特異的T細胞受容体刺激に対して、野生型由来マウスT細胞と比較して著しい亢進することを確認している。今回、マウス骨髄移植モデルにおいてNLRP6欠損T細胞を輸注すると、急性GVHDが悪化すし、これがT細胞固有の反応であることを、多系統のマウスモデルで明らかにした。また、移植後のドナーT細胞動態解析では、NLRP6欠損マウス輸注群で、ドナーT細胞の増殖や活性化、炎症性サイトカインの産生増加を認めた。T細胞活性化機構の詳細機序を検討するために、種々の免疫学的解析手法を用いたところ、NLRP6欠損T細胞では刺激に応じてDNA合成及び細胞分裂が増加しており、NLRP6はT細胞活性化シグナリングではZAP-70の上流で、ZAP-70/Erk経路を特異的に制御していることを発見した。
本研究の結果は、NLRP6が多彩な免疫機能を持つことを改めて示し、T細胞活性化機構への関与が明らかとなった。本経路を特異的に阻害することで、ステロイド不応性GVHDに新たな治療法の開発が期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ミシガン大学/インディアナ大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: ミシガン大学/インディアナ大学
• [Journal Article] How does transfusion-associated graft-versus-host disease compare to hematopoietic cell transplantation-associated graft-versus-host disease? (2022)
  • Author(s): Aizawa Keiko、Peltier Daniel、Matsuki Eri、Toubai Tomomi
  • Journal Title: Transfusion and Apheresis Science Volume: 61 Pages: 103405～103405
  • DOI: 10.1016/j.transci.2022.103405
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GPR109A in GVHD: friend or foe? (2022)
  • Author(s): Toubai Tomomi
  • Journal Title: Blood Volume: 139 Pages: 2271～2272
  • DOI: 10.1182/blood.2021014128
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Editorial on Translational Research in Graft-Versus-Host Disease (GVHD) and Graft-Versus-Tumor (GVT) Effect After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2022)
  • Author(s): Czech Marie、Zeiser Robert、Toubai Tomomi
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 13 Pages: 1-2
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.948720
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Successful treatment of acute pancreatitis associated with late-onset acute liver GVHD after second allogeneic hematopoietic cell transplantation (2022)
  • Author(s): Yuka Hosokawa, Tomomi Toubai, Rintaro Ohe, Masashi Hosokawa, Ryo Sato, Akane Yamada, Keiko Aizawa, Masahito Himuro, Satoshi Ito, Masakazu Yamamoto, Daniel Peltier, Kenichi Ishizawa
  • Journal Title: BLOOD CELL THERAPY / The official journal of APBMT Volume: 5 Pages: 79-82
  • DOI: 10.31547/bct-2021-023
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Biology based novel treatment approaches of GVHD (2022)
  • Author(s): Tomomi Toubai
  • Organizer: The International Congress of BMT 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Recent advances of pathophysiology of acute graft-versus-host disease-2022 (2022)
  • Author(s): Tomomi Toubai
  • Organizer: KSEH spring E-symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] NLRP6-ZAP-70 pathway regulates Donor T cell activation in GVHD (2022)
  • Author(s): Matsuki E, Suto M, Miyata M, Hosokawa Y, Tamaki H, Tawara I, Peltier D, Chen G, Ishizawa K, Reddy P, Toubai T.
  • Organizer: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] NLRP6 Regulates Allogeneic Donor T Cells. (2022)
  • Author(s): Suto M, Matsuki E, Miyata M, Sekiguchi E, Tamaki H, Tawara I, Peltier D, Chen G, Ishizawa K, Reddy P, Toubai T
  • Organizer: 2022 Transplantation & Cellular Therapy Meetings
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 当院における初回同種造血幹細胞移植症例のEASIXを用いた予後予測の後方視解析 (2022)
  • Author(s): 細川由佳,東梅友美,大谷幸一,石澤悠樹,長野裕祐,高橋諒,佐藤諒,細川雅司,渡邊正太郎,山田茜,鈴 木琢磨,相澤桂子,伊藤巧,石澤賢一
  • Organizer: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [Presentation] NLRP6-ZAP70 pathway regulates donor T cell activation in GVHD (2022)
  • Author(s): 松木絵理,須藤将裕,宮田匡大,細川由佳,玉置広哉,俵功,Daniel Peltier, Grace Chen,石澤賢一, Pavan Reddy,東梅友美
  • Organizer: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [Presentation] NLRP6 regulates allogeneic donor T cell responses (2022)
  • Author(s): 松木絵理,須藤将裕,宮田匡大,関口恵理華,玉置広哉,俵功,Daniel Peltier, Grace Chen,石澤賢一, Pavan Reddy,東梅友美
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] NLRP6はドナーT細胞の活性化を制御する (2022)
  • Author(s): 松木絵理,須藤将裕,宮田匡大,関口恵理華,玉置広哉,俵功,Daniel Peltier, Grace Chen,石澤賢一,東梅友美, Pavan Reddy
  • Organizer: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会