Mutational profiles of T cells in bone marrro failure syndrome as clinical markers

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08709
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 石田 文宏 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (80311695)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 赤芽球癆 / 遺伝子変異 / STAT3 / クローン性造血 / T細胞 / エピゲノム修飾

Outline of Annual Research Achievements

後天性に骨髄での造血が障害されて血球減少をきたす骨髄不全症候群のなかでも再生不良性貧血や赤芽球癆は細胞性免疫異常が関与し免疫抑制療法で治療されるが、免疫病態の詳細は不明な点が多い。研究担当者は骨髄不全症候群の一部の症例でT細胞にJAK・STAT系シグナル伝達経路の分子のひとつであるSTAT3遺伝子の体細胞変異を認め特に赤芽球癆では高頻度であることを報告したが、STAT3以外の遺伝子変異や臨床的意義は明らかでなかった。本研究では赤芽球癆を主な対象として骨髄不全症候群でT細胞や血液細胞の遺伝子変異の特徴を調べ、疾患や病像との関係に明らかにして、赤芽球癆を含む骨髄不全症候群の適切な診断や分類・治療指標の改良に役立てることを考えた。
まず、赤芽球癆症例の末梢血のCD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞の全エクソン解析により、エピゲノム修飾連遺伝子や癌抑制遺伝子を含む変異遺伝子候補を同定、STAT3等を含めた遺伝子パネルを作成し、標的シークエンス法により変異遺伝子を解析した。赤芽球癆ではSTAT3に加え、クローン性造血に関係する遺伝子などに複数症例で変異を認めた。一部の遺伝子では変異様式が免疫抑制療法に対する反応と相関しており、特定の病型との関連していた。また、赤芽球癆で変異を多く認めた遺伝子群は、検討症例は限られているものの再生不良性貧血では頻度が低く、細胞性免疫異常が関与する骨髄不全症候群で疾患特異的な遺伝子変異像を認める可能性が示唆された。
骨髄不全症候群の中でも、赤芽球癆ではSTAT3に加えて特定の遺伝子に変異が生じており、その変異像が臨床像と密接に関係していた。

Research Products

• [Journal Article] Somatic mutations in acquired pure red cell aplasia (2022)
  • Author(s): Kawakami T, Nakzawa H, Ishida F.
  • Journal Title: Seminars in Hematology Volume: 59 Pages: 13136
  • DOI: 10.1053/j.seminhematol.2022.07.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Incidence of Acquired Pure Red Cell Aplasia: A Nationwide Epidemiologic Analysis with Two Registry Databases in Japan. (2022)
  • Author(s): Nakazawa H, Sakai K, Ohta A, Fujishima N, Matsuda A, Hosokawa K, Nakamura F, Nakao S, Mitani K, Ishida F
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 6 Pages: 6282-6290
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006486.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-COX-2 Autoantibody is a Novel Biomarker of Immune Aplastic Anemia. (2022)
  • Author(s): Kelkka T, Tyster M, Lundgren S, Feng X, Kerr C, Hosokawa K, Huuhtanen J, Keranen M, Patel B, Kawakami T, Maeda Y, Nieminen O, Kasanen T, Aronen P, Yadav B, Rajala H, Nakazawa H, Jaatinen T, Hellstrom-Lindberg E, Ogawa S, Ishida F, Nishikawa H, Nakao S, Maciejewski J, Young NS, Mustjoki S.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 36 Pages: 2317-2327
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01654-6.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] T cell clonal expansion and STAT3 mutations: a characteristic feature of acquired chronic T cell-mediated pure red cell aplasia. (2022)
  • Author(s): Kawakami F, Kawakami T, Yamane T, Maruyama M, Kobayashi J, Nishina S, Sakai H, Higuchi Y, Hamanaka K, Hirokawa M, Nakao S, Nakazawa H, Ishida F
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 115 Pages: 816-825
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03310-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Molecular mechanisms of acquired pure red cell aplasia. (2022)
  • Author(s): 石田文宏
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Mutational profiles of STAT3 and clonal hematopoiesis-related genes characteristic of acquired PRCA (2022)
  • Author(s): 川上徹、山根拓、川上史裕、丸山正恵、井田夏実、水野裕雅、朝倉亜美、仁科さやか、酒井均、樋口由美子、中澤英之、石田文宏
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会