2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the mechanism of ATLL development and identification of leukemic stem cell profiles using a mouse model
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20K08715
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
亀田 拓郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (30468029)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ATLL / HBZ / CARD11 / 癌 / シグナル伝達 / ウイルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ATL腫瘍細胞で恒常的に発現しているウイルス遺伝子をCD4 T cellに導入したマウス(HBZ TG)、ATLで高頻度にみられるTCR-NFκBを活性化する機能獲得型変異をCD4 T cellに導入したマウス(CARD11(E626K)CD4-cre)、およびこれらの異常を組み合わせた二重異常TG(CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TG)について、表現型解析、および、RNAシークエンスなどの機能解析を行った。CARD11変異TGと二重異常TGではT-cellの肺浸潤(二重異常TGでより重度)、軽度のリンパ節腫大(CARD11変異 TG 73%、二重異常TG 81%)、生存短縮(CARD11変異TG 13.5カ月、二重変異TG 6.9カ月)を認め、これらのモデルマウスがATL病態を再現することを明らかにした。CD4 T cellのRNAシークエンス解析では、CARD11(E626K)CD4-creマウスではNFκB活性化が認められ、CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGではさらに強いNFκB活性化(特にATL検体に類似したnon canonical経路のNFκB活性化)が認められた。CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGでは単独の遺伝子異常のマウスと比較して、増殖に関連する多彩なgene setの発現がみられた。CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGではヒト急性型ATL検体でみられる異常なgene setの約8割が再現されており、TCR-NFκB経路分子の変異にともなうNFκB活性化とウイルス遺伝子HBZがATL分子病態の基盤を形成することが明らかとなった。また急性型ATLで認めるものの、CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGで再現されていない経路の1つとしてNOTCH signalingを同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HBZ TG、CARD11(E626K)CD4-cre、CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGの各マウスの解析は順調である。CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGマウスでは、ATL検体と類似したTCR/NF-κB経路の活性化と、生後半年でのリンパ増殖性疾患の発症が観察され、また、CD4 T cellにおいてはヒトATL検体と類似した遺伝子発現異常が観察されたことから、ATLの基本的な分子病態の形成機序を実証できた。また急性型ATLで認めるものの、CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGで再現されていない経路の１つとしてNOTCH signalingを同定した。低リスクATL（慢性型やくすぶり型）から、高リスクATL（急性型やリンパ腫型）への進展に寄与する経路であることが示唆される。
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| Strategy for Future Research Activity |
HBZ TG、CARD11(E626K)CD4-cre、CARD11(E626K)CD4-cre;HBZ TGの各マウスの解析を継続する。T cellの分画による遺伝子発現異常の差異を検討し、腫瘍幹細胞様分画が含まれる可能性がある分画を探索する。NF-κB family 転写因子（RelA, c-Rel, RelB）、ATLに特徴的な転写因子（IRF4, MYC）、NOTCH signalingなどの遺伝子異常や発現異常などは、高リスクATL（急性型やリンパ腫型）病態を維持する異常であると推測される。各マウスにおいて、これらの異常の差異を明らかにする。また、これらの異常のうち、どの経路を阻害すれば腫瘍の抑制につながるかを、種々の阻害剤を用いて、in vivo、in vitroで検討する。ATLLの効果的な治療標的を同定し、多くの患者に許容可能な治癒的治療法の開発を目指す。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Prognosis of Indolent Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma2022
Author(s)
Kameda T, Shide K, Tahira Y, Sekine M, Sato S, Ishizaki J, Takeuchi M, Akizuki K, Kamiunten A, Shimoda H, Toyama T, Maeda K, Yamashita K, Kawano N, Kawano H, Hidaka T, Yamaguchi H, Kubuki Y, Kitanaka A, Matsuoka H, Shimoda K.
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Journal Title
Viruses
Volume: 14
Pages: 710～710
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma2022
Author(s)
Kogure Y, Kameda T, Koya J, Yoshimitsu M, Nosaka K, Yasunaga JI, Kakiuchi N, Hidaka M, Utsunomiya A, Sica RA, Acuna-Villaorduna A, Janakiram M, Shah UA, Ramos JC, Shibata T, Takeuchi K, Takaori-Kondo A, Miyazaki Y, Matsuoka M, Ishitsuka K, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Ye BH, Shimoda K, Kataoka K.
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Journal Title
Blood
Volume: 139
Pages: 967～982
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Single-Cell Analysis of the Multicellular Ecosystem in Viral Carcinogenesis by HTLV-12021
Author(s)
Koya J, Saito Y, Kameda T, Kogure Y, Yuasa M, Nagasaki J, McClure MB, Shingaki S, Tabata M, Tahira Y, Akizuki K, Kamiunten A, Sekine M, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Nakano N, Utsunomiya A, Togashi Y, Ogawa S, Shimoda K, Kataoka K
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Journal Title
Blood Cancer Discovery
Volume: 2
Pages: 450～467
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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