Structural analysis of the MMSET-nucleosome complex involved in blood cancers by cryo-electron microscopy

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08717
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: SATO Ko 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90300962)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / ヌクレオソーム / クライオ電子顕微鏡

Outline of Final Research Achievements

The histone methyltransferase MMSET activates gene transcription by dimethylated lysine 36 of histone H3. 20% of multiple myeloma patients show increased amounts of MMSET protein, and some cancers have mutations in MMSET that abnormally increase their activity. In this study, we analyzed the three-dimension structure of MMSET in complex with nucleosome by single-particle analysis of MMSET using cryo-EM. We clarified the mechanism that regulates its methylation activity.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

MMSETは本来基質が結合するクレフトに自己阻害ループがフタをするように結合することで基質との結合がある程度制限されている。一方、E1099KやT1150Aのようながん化型のアミノ酸変異体は、自己阻害ループのフタをする力が弱いため、高いメチル化活性を示すことが立体構造レベルで明らかとなった。この成果は、がん化型MMSETによる調節機構の破綻を回避し、適切な活性制限効果を取り戻すような分子標的薬を設計するための立体構造基盤を提供するものである。