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2020 Fiscal Year Research-status Report

Pathological characterization of inflammatory bowel disease based on primary immunodeficiency

Research Project

Project/Area Number 20K08718
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

田村 志宣  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (10364085)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords原発性免疫不全症 / 炎症性腸疾患 / DNAリガーゼIV / 遺伝子再構成障害 / LIG4症候群 / ヘルパーT細胞
Outline of Annual Research Achievements

申請者は、成長障害、免疫不全に加えて、難治性の腸炎を伴う症例を経験した。全エクソーム解析により、DNAリガーゼIV(LIG4)の遺伝子座に、新規の複合ヘテロ変異(W447C/E413X)を見出し、Omenn症候群の一つであるLIG4症候群と診断した。申請者は、特にW447C変異に注目し、その病理学的な意義を明らかにするため、Lig4遺伝子にW447C変異を導入したマウス(Lig4遺伝子改変マウス)を作成した。Lig4遺伝子改変マウスにおいて、成長障害、獲得免疫不全に加え、潰瘍を伴う腸炎を主体とするユニークな腸病変が発症することを見出した。本研究では、Lig4遺伝子改変マウスに生じたユニークな病態の解析を進めており、現時点でいくつかの結果を得ることができた。
1)放射線照射したRag2欠損マウス(T細胞・B細胞が欠失するマウス)に、Lig4遺伝子改変マウス由来の骨髄細胞を移植した骨髄キメラマウスを作成した。この骨髄キメラマウスにおいて、移植後8週頃から下痢症状が出現し、組織学的には、大腸において粘膜の肥厚と共に炎症細胞の著明な浸潤が認められた。2)Lig4遺伝子改変マウスとRag2欠損マウスを交配させ、ダブル遺伝子変異マウスを作成した。このダブル遺伝子変異マウスでは、成長障害があるものの、腸炎の発症は全く認めなられなかった。3)Lig4遺伝子改変マウスの腸管浸潤していたCD4陽性T細胞集団の機能的特性を明らかにするため、小腸リンパ球のRNA-Seq解析を行った。その結果、IFN-γやT-betなどTh1関連遺伝子群の発現が増強すると共に、IL-17などTh17関連遺伝子群の発現は低下する傾向が認められた。
これらの結果より、Lig4遺伝子改変マウスに生じる腸炎の病態形成には、免疫担当細胞、特に、Th1細胞が関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度では、Lig4遺伝子改変マウスで発症する腸炎の病態形成には、造血系細胞、特に、免疫担当細胞の異常であることが明らかになった。このことから、免疫担当細胞を中心とした細胞移入実験やダブル遺伝子変異マウスの作成に着手できている。さらに、小腸・大腸の粘膜に浸潤するCD4陽性T細胞の機能特性を明らかにするために、網羅的な遺伝子発現解析を計画し、一部結果が得られているが、それら炎症臓器からのリンパ球の単離にやや苦戦している。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、まず、小腸リンパ球のRNA-Seq解析で得られた結果を、細胞染色やリアルタイムRT-PCR法により検証し、大腸リンパ球との比較解析を行う。さらに、詳細なシングルセル解析を行い、病態に関連すると考えられるT細胞集団あるいはクローンの同定を進める。
また、腸管からリンパ球を単離し、非刺激、あるいは、抗CD3抗体などで刺激後、細胞内サイトカインや各種抗体による染色、FACS解析、ELISA法などの解析を行い、サイトカインや増殖(IL-2受容体CD25など)、活性化(CD28などの共刺激分子、CD69など)、腸管へのホーミング(ケモカイン受容体CCR9、インテグリンα4β7など)などに関連する機能分子の発現をタンパク質発現、機能の面から詳細に解析する予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2021 2020

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Progressive Massive Splenomegaly in an Adult Patient with Kabuki Syndrome Complicated with Immune Thrombocytopenic Purpura2021

    • Author(s)
      Mushino Toshiki、Hiroi Takayuki、Yamashita Yusuke、Suzaki Norihiko、Mishima Hiroyuki、Ueno Masaki、Kinoshita Akira、Minami Koichi、Imai Kohsuke、Yoshiura Ko-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 60 Pages: 1927~1933

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.6694-20

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib2020

    • Author(s)
      Yamashita Yusuke、Morita Shuhei、Hosoi Hiroki、Kobata Hiroshi、Kishimoto Shohei、Ishibashi Tatsuya、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Backes Bradley J.、Yoshiura Koh-Ichiro、Papa Feroz R.、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Pages: 6314~6314

    • DOI

      10.3390/ijms21176314

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Consolidation with 90 Yttrium‐ibritumomab tiuxetan after bendamustine and rituximab for relapsed follicular lymphoma2020

    • Author(s)
      Miura Katsuhiro、(6名)、Tamura Shinobu、Yoshida Akiyo、Yagi Hideo、Yoshida Isao、Kitazume Koichi、Masunari Taro、Choi Ilseung、Kakinoki Yasutaka、Suzuki Ritsuro、Yoshino Tadashi、Nakamura Shigeo、Hatta Yoshihiro、Yoshida Takashi、Kanno Masatoshi
    • Journal Title

      Hematological Oncology

      Volume: 39 Pages: 51~59

    • DOI

      10.1002/hon.2809

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Safety and efficacy of anti-programmed cell death-1 monoclonal antibodies before and after allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a multicenter retrospective study2020

    • Author(s)
      Ito Ayumu、(15名)、Takemura Tomonari、Terakura Seitaro、Iida Hiroatsu、Nakamae Mika、Higuchi Kohei、Tamura Shinobu、Yoshioka Satoshi、Togitani Kazuto、Kawano Noriaki、Suzuki Ritsuro、Suzumiya Junji、Izutsu Koji、Teshima Takanori、Fukuda Takahiro
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 112 Pages: 674~689

    • DOI

      10.1007/s12185-020-02960-4

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Two Episodes of Transfusion-related Acute Lung Injury (TRALI) Occurring within a Short Period2020

    • Author(s)
      Akagi Yuina、Murata Shogo、Yamashita Yusuke、Tanaka Ken、Hiroi Takayuki、Mushino Toshiki、Hosoi Hiroki、Nishikawa Akinori、Tamura Shinobu、Sonoki Takashi
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 59 Pages: 2577~2581

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.4700-20

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Brentuximab vedotin for refractory anaplastic lymphoma kinase-negative anaplastic large cell lymphoma in leukemic phase with <em>RUNX3</em> overexpression2020

    • Author(s)
      Yamashita Yusuke、Hori Yoshikazu、Kosako Hideki、Oiwa Takehiro、Warigaya Kenji、Mushino Toshiki、Murata Shogo、Fujimoto Masakazu、Nishikawa Akinori、Murata Shin-ichi、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
    • Journal Title

      Hematology Reports

      Volume: 12 Pages: -

    • DOI

      10.4081/hr.2020.8368

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 和歌山県における発作性夜間ヘモグロビン尿症に対するeculizumab療法の後方視的検討2020

    • Author(s)
      田村 志宣、花岡 伸佳、園木 孝志、古家 美昭、堀 善和、弘井 孝幸、山下 友佑、大岩 健洋、村田 祥吾、蒸野 寿紀、西川 彰則
    • Journal Title

      臨床血液

      Volume: 61 Pages: 605~611

    • DOI

      10.11406/rinketsu.61.605

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Pathological characterization of Th1-mediated colitis based on primary immunodeficiency.2020

    • Author(s)
      Tamura S, Yamashita Y, Orimo T, Iwabuchi S, Nakashima K, Sasaki I, Hemmi H, Hashimoto S, Ohshima K, Kaisho T, Sonoki T
    • Organizer
      第82回日本血液学会学術集会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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