2023 Fiscal Year Annual Research Report
Pathological characterization of inflammatory bowel disease based on primary immunodeficiency
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20K08718
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
田村 志宣 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (10364085)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 原発性免疫不全症 / 炎症性腸疾患 / DNAリガーゼIV / 遺伝子再構成障害 / LIG4症候群 / Th1細胞 / IFN-γ / TCRレパトア解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、DNA損傷修復に関わるDNAリガーゼIV（LIG4）の低形成性変異を導入したマウス（Lig4W447Cホモ変異マウス）に生じた炎症性腸疾患の分子基盤、細胞生物学的基盤を明らかにすることを目的とした。これまでに、Lig4W447Cホモ変異マウスにおいて、DNA損傷修復障害、獲得免疫不全が生じること、さらには、IFN-γを産生するTh1細胞を主体とする炎症性腸疾患を発症することを見出した。今年度は、このホモ変異マウスに生じたユニークな炎症病態の解析を継続し、いくつかの結果を得ることができた。
１）Lig4W447Cホモ変異マウスとRag2欠損マウス（リンパ球欠失マウス）とのダブル変異マウスを作成した。このダブル変異マウスでは、完全に炎症を消去でき、長期生存した。Lig4W447Cホモ変異マウスの腸炎はリンパ球依存性であることを見出した。
２）Lig4W447Cホモ変異マウスの腸炎発症には、IFN-γが鍵となるサイトカインと考えられた。そこで、IFN-γ欠損マウスを作成し、Lig4W447Cホモ変異マウスとのダブル変異マウスを作成した。このダブル変異マウスでは、Lig4W447Cホモ変異マウスと同じく、大腸を含めた全身性の炎症が認められた。一方、FACS解析やRNA-Seq解析より、この炎症はTh17細胞がドミナントな表現型であった。IFN-γを欠損させることで、炎症病態がTh1型からTh17型に移行することを見出した。
３）野生型マウスとLig4W447Cホモ変異マウスの脾臓で、シングルセル解析とTCRレパトア解析を行った。シングルセル解析より、変異マウスでは、IFN-γを産生するTh1細胞がドミナントであることを見出し。さらに、TCRレパトア解析より、ホモ変異マウスでは、TCR遺伝子のclonotypeの著明な減少とoligoclonalなTCRの候補を見出した。
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[Presentation] Mutant mice carrying a novel hypomorphic mutation of the DNA ligase IV gene show Th1-skewing intestinal inflammations with severe adaptive immunodeficiency2023
Author(s)
Yamashita Y, Kato T, Kosako H, Iwabuchi S, Sasaki I, Kanazawa N, Hemmi H, Hashimoto S, Sonoki T, Tamura S, Kaisho T
Organizer
12th International Society of Systemic Autoinflammatory Diseases Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Impaired DNA double-strand break repair can drive innate immunity response in mice2023
Author(s)
Tamura S, Kosako H, Yamashita Y, Kato T, Tabata S, Iwabuchi S, Tanaka K, Nakashima K, Sasaki I, Ohshima K, Hashimoto S, Sonoki T, Kaisho T
Organizer
13th JSH International Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] A novel Lig4 hypomorphic mutation in mice can lead to intestinal inflammation evoked by skewing Th12023
Author(s)
Yamashita Y, Kosako H, Kato T, Tabata S, Iwabuchi S, Tanaka K, Nakashima K, Sasaki I, Ohshima K, Hashimoto S, Sonoki T, Kaisho T, Tamura S
Organizer
13th JSH International Symposium
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