2022 Fiscal Year Annual Research Report
急性骨髄性白血病の変異FLT3のオルガネラシグナルとその理解に基づく治療戦術構築
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20K08719
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
安部 良 帝京大学, 公私立大学の部局等, 教授 (20159453)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
鈴木 利宙 帝京大学, 医学部, 助教 (50530135)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / FLT3 / 細胞内局在 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) の約30%のケースで認められるFLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) の恒常的活性化変異体の細胞内局在異常と増殖シグナルの発信の関係について明らかにすることを目的とし、研究を行った。
AMLのFLT3変異体の局在について、野生型が細胞膜に局在するのに対し、異所性に細胞内局在することは報告されていたが、詳細な局在するオルガネラやその異局在性とがん化の関連は、これまで不明であった。我々は、複数のAML細胞株を用いることで、AMLのFLT3変異体がゴルジ領域に特徴的な局在を示すこと、その停留の原因が自身のキナーゼ活性であり、変異FLT3タンパクの新規合成後の初期分泌の過程で下流分子を活性化し、細胞増殖シグナルとカップルすることを明らかにした。
今後、本メカニズムの理解に基づいた変異キナーゼ受容体の細胞内局在制御によるチロシンリン酸化シグナルの阻害を目的とした新規治療薬の開発や概念実証研究等の波及的展開が期待される。また、FLT3をターゲットとした既存の分子標的薬でAML細胞株を処理した場合、細胞内に蓄積したFLT3タンパクの細胞膜への移行が亢進することが確認されたことから、キナーゼ活性阻害を標的とした分子標的医薬と細胞膜に移行した変異FLT3タンパク質を標的とした抗体医薬品との併用療法の有用性が示唆された。
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